Le rôle de l'excès d'androgènes dans le métabolisme énergétique musculaire chez les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques (REFUEL PCOS) Étude 2 (REFUEL PCOS)

Arrière-plan:

Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est un trouble métabolique permanent affectant 10 à 13 % de toutes les femmes et est associé à un fardeau sanitaire et économique majeur, estimé à 8 milliards de dollars par an aux États-Unis en 2020. Traditionnellement considéré comme un trouble de la reproduction uniquement, il est maintenant de plus en plus clair que le SOPK est associé à de graves conséquences sur la santé métabolique tout au long de la vie des femmes. Il existe un risque deux fois plus élevé de diabète sucré de type 2 (DT2), de stéatose hépatique non alcoolique et de preuves émergentes d'une augmentation de l'incidence des maladies cardiovasculaires (MCV). Il n'existe pas de thérapies spécifiques à la maladie pour atténuer ou traiter le risque métabolique chez les femmes atteintes du SOPK. Ceci est constamment mis en évidence comme la préoccupation prioritaire parmi les groupes de défense des patients atteints du SOPK.

L'excès d'androgènes est une caractéristique cardinale du SOPK, et la charge androgénique circulante est étroitement corrélée aux complications métaboliques. Chez les femmes atteintes du SOPK, le risque de développer un dysfonctionnement métabolique est supérieur à celui conféré par l'obésité simple, ce qui suggère que l'excès d'androgènes est un acteur clé ; cependant, un rôle mécaniste distinct pour les androgènes dans ce processus reste à élucider. L'excès d'androgènes est associé à une accumulation de graisse viscérale métaboliquement délétère et les niveaux de testostérone circulante sont directement corrélés au risque de DT2 et de NAFLD. Le muscle est un tissu cible métabolique essentiel qui joue un rôle central dans le métabolisme énergétique par le biais de processus tels que l'absorption et l'oxydation du glucose, ainsi que l'oxydation des acides gras pour générer de l'ATP dans les mitochondries. Des données mécanistes récentes ont montré que l'excès d'androgènes est associé à des modifications du profil transcriptionnel des gènes du muscle squelettique liés au métabolisme et à l'équilibre énergétique. Par conséquent, le muscle squelettique est susceptible de représenter un site important de diaphonie entre l'excès d'androgènes, les perturbations du métabolisme énergétique et le risque de maladie métabolique dans le SOPK.

L'absorption défectueuse du glucose dans le muscle squelettique est une étape précoce clé dans la pathogenèse de la résistance à l'insuline dans le SOPK et un prédicteur précoce de la progression vers le diabète sucré de type 2 manifeste. L'oxydation mitochondriale altérée des acides gras libres dans le muscle squelettique et d'autres perturbations de la fonction mitochondriale du muscle squelettique, telles que la phosphorylation oxydative, sont de plus en plus impliquées dans la pathogenèse des maladies métaboliques telles que le DT2. Des anomalies de la fonction mitochondriale des muscles squelettiques ont également été identifiées dans des études à petite échelle chez des femmes atteintes de SOPK et ont été associées à une altération de l'oxydation des acides gras, à une prise de poids et à un risque accru de diabète.

Nous émettons l'hypothèse que les perturbations médiées par les androgènes dans l'équilibre énergétique des muscles squelettiques jouent un rôle majeur dans la pathogenèse de la maladie métabolique chez les femmes atteintes du SOPK.

Descriptif de l'étude :

Nous proposons de tester notre hypothèse en utilisant des outils de phénotypage métabolique de pointe lors de deux visites d'étude. Nous examinerons l'oxydation systémique des acides gras, la protéomique musculaire et la métabolomique ciblée et non ciblée chez les femmes atteintes du SOPK avant et après le blocage pharmacologique des récepteurs aux androgènes. De plus, un sous-ensemble de biopsies musculaires ex vivo fera l'objet d'expériences in vitro pour mesurer la morphologie et la fonction mitochondriales des muscles squelettiques.

Après la visite d'étude 1, tous les participants recrutés recevront 50 mg d'un antagoniste oral des récepteurs aux androgènes (bicalutamide), entraînant un blocage pharmacologique de l'AR, avant d'entreprendre une visite d'étude identique pour une nouvelle évaluation.