Androgenöverskotts roll i muskelenergimetabolism hos kvinnor med polycystiskt ovariesyndrom (REFUEL PCOS) Studie 2 (REFUEL PCOS)

Bakgrund:

Polycystiskt ovariesyndrom (PCOS) är en livslång metabolisk störning som drabbar 10-13 % av alla kvinnor och är förknippad med stor hälsovård och ekonomisk börda, uppskattad till 8 miljarder dollar årligen i USA 2020. Traditionellt betraktat som enbart en reproduktionsstörning, är det nu allt tydligare att PCOS är förknippat med allvarliga metabola hälsokonsekvenser över kvinnors hela livsförlopp. Det finns en dubbelt ökad risk för typ 2-diabetes mellitus (T2DM), icke-alkoholisk fettleversjukdom och nya tecken på ökad förekomst av hjärt-kärlsjukdom (CVD). Det finns inga sjukdomsspecifika terapier för att mildra eller behandla metabolisk risk hos kvinnor med PCOS. Detta framhålls konsekvent som den prioriterade oro bland PCOS-patientgrupper.

Androgenöverskott är ett kardinaldrag av PCOS, och cirkulerande androgenbelastning är nära korrelerad med metaboliska komplikationer. Hos kvinnor med PCOS är risken för att utveckla metabolisk dysfunktion högre än den som orsakas av enkel fetma, vilket tyder på att androgenöverskott är en nyckelspelare; emellertid återstår en distinkt mekanistisk roll för androgener i denna process att belysas. Androgenöverskott är associerat med metaboliskt skadlig ackumulering av visceralt fett och cirkulerande testosteronnivåer korrelerar direkt med risken för T2DM och NAFLD. Muskler är en kritisk metabol målvävnad som spelar en central roll i energiomsättningen genom processer som glukosupptag och oxidation, samt oxidation av fettsyror för att generera ATP i mitokondrierna. Nya mekanistiska data har visat att androgenöverskott är associerat med förändringar i transkriptionsprofilen av skelettmuskelgener kopplade till metabolism och energibalans. Därför kommer skelettmuskler sannolikt att representera en viktig plats för överhörning mellan androgenöverskott, störningar i energimetabolism och risk för metabol sjukdom vid PCOS.

Defekt glukosupptag i skelettmuskulaturen är ett viktigt tidigt steg i patogenesen av insulinresistens vid PCOS, och en tidig prediktor för progression till uppenbar typ 2-diabetes mellitus. Försämrad mitokondriell oxidation av fria fettsyror i skelettmuskulaturen och andra störningar i skelettmuskulaturens mitokondriella funktion, såsom oxidativ fosforylering, är alltmer inblandade i patogenesen av metabola sjukdomar som T2DM. Avvikelser i skelettmuskulaturens mitokondriefunktion har också identifierats i småskaliga studier på kvinnor med PCOS, och associerades med försämrad fettsyraoxidation, viktökning och ökad risk för diabetes.

Vi antar att androgenmedierade störningar i skelettmuskulaturens energibalans spelar en viktig roll i patogenesen av metabola sjukdomar hos kvinnor med PCOS.

Studiebeskrivning:

Vi föreslår att testa vår hypotes med hjälp av toppmoderna verktyg för metabolisk fenotypning i två studiebesök. Vi kommer att undersöka systemisk fettsyraoxidation, muskelproteomik och målinriktad och icke-målinriktad metabolomik hos kvinnor med PCOS före och efter farmakologisk androgenreceptorblockad. Dessutom kommer en undergrupp av ex vivo-muskelbiopsier att genomgå in vitro-experiment för att mäta skelettmuskelmitokondriell morfologi och funktion.

Efter studiebesök 1 kommer alla rekryterade deltagare att få 50 mg av en oral androgenreceptorantagonist (bicalutamid), vilket resulterar i farmakologisk AR-blockad, innan de genomför ett identiskt studiebesök för upprepad bedömning.