ROLA Nadmiaru androgenów w metabolizmie energii mięśniowej u kobiet z zespołem policystycznych jajników (REFUEL PCOS) Badanie 2 (REFUEL PCOS)

Tło:

Zespół policystycznych jajników (PCOS) jest zaburzeniem metabolicznym trwającym całe życie, dotykającym 10-13% wszystkich kobiet i wiąże się z poważnymi obciążeniami zdrowotnymi i ekonomicznymi, szacowanymi na 8 miliardów dolarów rocznie w USA w 2020 roku. Tradycyjnie uważane jedynie za zaburzenie rozrodcze, obecnie staje się coraz bardziej oczywiste, że PCOS wiąże się z poważnymi metabolicznymi konsekwencjami zdrowotnymi w całym cyklu życia kobiet. Istnieje dwukrotne zwiększenie ryzyka cukrzycy typu 2 (T2DM), niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby oraz pojawiających się dowodów na zwiększoną częstość występowania chorób sercowo-naczyniowych (CVD). Nie ma terapii specyficznych dla choroby, które zmniejszałyby lub leczyły ryzyko metaboliczne u kobiet z PCOS. Jest to konsekwentnie podkreślane jako priorytet wśród grup rzeczników pacjentów z PCOS.

Nadmiar androgenów jest główną cechą PCOS, a obciążenie krążącymi androgenami jest ściśle skorelowane z powikłaniami metabolicznymi. U kobiet z PCOS ryzyko rozwoju dysfunkcji metabolicznych jest wyższe niż związane ze zwykłą otyłością, co sugeruje, że kluczową rolę odgrywa nadmiar androgenów; jednak wyraźna mechanistyczna rola androgenów w tym procesie pozostaje do wyjaśnienia. Nadmiar androgenów jest związany z metabolicznie szkodliwym gromadzeniem się trzewnej tkanki tłuszczowej, a poziomy krążącego testosteronu bezpośrednio korelują z ryzykiem T2DM i NAFLD. Mięśnie są krytyczną metaboliczną tkanką docelową, która odgrywa kluczową rolę w metabolizmie energii poprzez procesy takie jak wychwyt glukozy i utlenianie, a także utlenianie kwasów tłuszczowych w celu wytworzenia ATP w mitochondriach. Ostatnie dane mechanistyczne wykazały, że nadmiar androgenów jest związany ze zmianami w profilu transkrypcyjnym genów mięśni szkieletowych związanych z metabolizmem i bilansem energetycznym. W związku z tym mięśnie szkieletowe mogą stanowić ważne miejsce przesłuchu między nadmiarem androgenów, zaburzeniami metabolizmu energetycznego i ryzykiem chorób metabolicznych w PCOS.

Wadliwy wychwyt glukozy przez mięśnie szkieletowe jest kluczowym wczesnym etapem patogenezy insulinooporności w PCOS i wczesnym predyktorem progresji do jawnej cukrzycy typu 2. Upośledzone mitochondrialne utlenianie wolnych kwasów tłuszczowych w mięśniach szkieletowych i inne zaburzenia funkcji mitochondriów mięśni szkieletowych, takie jak fosforylacja oksydacyjna, są coraz bardziej zaangażowane w patogenezę chorób metabolicznych, takich jak T2DM. Nieprawidłowości w funkcjonowaniu mitochondriów mięśni szkieletowych zostały również zidentyfikowane w badaniach na małą skalę u kobiet z PCOS i były związane z upośledzonym utlenianiem kwasów tłuszczowych, przyrostem masy ciała i zwiększonym ryzykiem cukrzycy.

Stawiamy hipotezę, że zaburzenia bilansu energetycznego mięśni szkieletowych, w których pośredniczą androgeny, odgrywają główną rolę w patogenezie chorób metabolicznych u kobiet z PCOS.

Opis badania:

Proponujemy przetestowanie naszej hipotezy przy użyciu najnowocześniejszych narzędzi do fenotypowania metabolicznego podczas dwóch wizyt studyjnych. Zbadamy układowe utlenianie kwasów tłuszczowych, proteomikę mięśni oraz ukierunkowaną i nieukierunkowaną metabolomikę u kobiet z PCOS przed i po farmakologicznej blokadzie receptora androgenowego. Ponadto podzbiór biopsji mięśni ex vivo zostanie poddany eksperymentom in vitro w celu zmierzenia morfologii i funkcji mitochondriów mięśni szkieletowych.

Po wizycie studyjnej 1 wszyscy zrekrutowani uczestnicy otrzymają 50 mg doustnego antagonisty receptora androgenowego (bikalutamidu), co spowoduje farmakologiczną blokadę AR, przed podjęciem identycznej wizyty studyjnej w celu ponownej oceny.