Rollen til androgenoverskudd i muskelenergimetabolisme hos kvinner med polycystisk ovariesyndrom (REFUEL PCOS) Studie 2 (REFUEL PCOS)

Bakgrunn:

Polycystisk ovariesyndrom (PCOS) er en livslang metabolsk lidelse som påvirker 10-13 % av alle kvinner og er assosiert med store helsetjenester og økonomisk belastning, anslått til 8 milliarder dollar årlig i USA i 2020. Tradisjonelt betraktet som bare en reproduksjonsforstyrrelse, er det nå stadig tydeligere at PCOS er assosiert med alvorlige metabolske helsekonsekvenser gjennom hele livsløpet til kvinner. Det er en dobbelt økt risiko for type 2 diabetes mellitus (T2DM), ikke-alkoholisk fettleversykdom og nye bevis på økt forekomst av hjerte- og karsykdommer (CVD). Det finnes ingen sykdomsspesifikke terapier for å redusere eller behandle metabolsk risiko hos kvinner med PCOS. Dette er konsekvent fremhevet som den prioriterte bekymringen blant PCOS-pasientgrupper.

Androgenoverskudd er et hovedtrekk ved PCOS, og sirkulerende androgenbelastning er nært korrelert med metabolske komplikasjoner. Hos kvinner med PCOS er risikoen for å utvikle metabolsk dysfunksjon høyere enn den som skyldes enkel fedme, noe som tyder på at androgenoverskudd er en nøkkelspiller; Imidlertid gjenstår en tydelig mekanistisk rolle for androgener i denne prosessen å bli belyst. Androgenoverskudd er assosiert med metabolsk skadelig visceralt fettakkumulering og sirkulerende testosteronnivåer korrelerer direkte med risikoen for T2DM og NAFLD. Muskler er et kritisk metabolsk målvev som spiller en sentral rolle i energimetabolismen gjennom prosesser som glukoseopptak og oksidasjon, samt oksidasjon av fettsyrer for å generere ATP i mitokondriene. Nyere mekanistiske data har vist at androgenoverskudd er assosiert med endringer i transkripsjonsprofilen til skjelettmuskelgener knyttet til metabolisme og energibalanse. Derfor vil skjelettmuskulatur sannsynligvis representere et viktig sted for krysstale mellom androgenoverskudd, forstyrrelser i energimetabolismen og risiko for metabolsk sykdom ved PCOS.

Defekt glukoseopptak i skjelettmuskulaturen er et viktig tidlig trinn i patogenesen av insulinresistens ved PCOS, og en tidlig prediktor for progresjon til åpen type 2 diabetes mellitus. Nedsatt mitokondriell oksidasjon av frie fettsyrer i skjelettmuskulatur og andre forstyrrelser i skjelettmuskulaturens mitokondrielle funksjon, slik som oksidativ fosforylering, er i økende grad implisert i patogenesen av metabolsk sykdom som T2DM. Abnormiteter i skjelettmuskulaturens mitokondriefunksjon har også blitt identifisert i småskalastudier hos kvinner med PCOS, og var assosiert med nedsatt fettsyreoksidasjon, vektøkning og økt risiko for diabetes.

Vi antar at androgenmedierte forstyrrelser i skjelettmuskelenergibalansen spiller en stor rolle i patogenesen av metabolsk sykdom hos kvinner med PCOS.

Studiebeskrivelse:

Vi foreslår å teste hypotesen vår ved å bruke state-of-the-art verktøy for metabolsk fenotyping i to studiebesøk. Vi vil undersøke systemisk fettsyreoksidasjon, muskelproteomikk og målrettet og ikke-målrettet metabolomikk hos kvinner med PCOS før og etter farmakologisk androgenreseptorblokkade. I tillegg vil en undergruppe av ex vivo muskelbiopsier gjennomgå in vitro eksperimenter for å måle skjelettmuskulaturens mitokondrielle morfologi og funksjon.

Etter studiebesøk 1 vil alle rekrutterte deltakere motta 50 mg av en oral androgenreseptorantagonist (bicalutamid), noe som resulterer i farmakologisk AR-blokkering, før de gjennomfører et identisk studiebesøk for gjentatt vurdering.