Роль избытка андрогенов в обмене мышечной энергии у женщин с синдромом поликистозных яичников (REFUEL PCOS), исследование 2 (REFUEL PCOS)

Фон:

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) представляет собой пожизненное нарушение обмена веществ, поражающее 10-13% всех женщин и связанное с серьезным медицинским и экономическим бременем, которое оценивается в 8 миллиардов долларов в год в США в 2020 году. Традиционно считавшийся репродуктивным расстройством, в настоящее время становится все более очевидным, что СПКЯ связан с тяжелыми метаболическими последствиями для здоровья на протяжении всей жизни женщин. Существует двукратное увеличение риска сахарного диабета 2 типа (СД2), неалкогольной жировой болезни печени и новых данных о повышении частоты сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Не существует специфической терапии для снижения или лечения метаболического риска у женщин с СПКЯ. Это постоянно подчеркивается как приоритетная проблема среди групп защиты интересов пациентов с СПКЯ.

Избыток андрогенов является основным признаком СПКЯ, а нагрузка циркулирующими андрогенами тесно связана с метаболическими осложнениями. У женщин с СПКЯ риск развития метаболической дисфункции выше, чем при простом ожирении, что позволяет предположить, что избыток андрогенов играет ключевую роль; однако отчетливая механистическая роль андрогенов в этом процессе еще предстоит выяснить. Избыток андрогенов связан с метаболически вредным накоплением висцерального жира, а уровень циркулирующего тестостерона напрямую коррелирует с риском развития СД2 и НАЖБП. Мышцы являются важной метаболической тканью-мишенью, которая играет центральную роль в энергетическом обмене посредством таких процессов, как поглощение и окисление глюкозы, а также окисление жирных кислот с образованием АТФ в митохондриях. Недавние механистические данные показали, что избыток андрогенов связан с изменениями в профиле транскрипции генов скелетных мышц, связанных с метаболизмом и энергетическим балансом. Таким образом, скелетные мышцы, вероятно, представляют собой важный участок взаимодействия между избытком андрогенов, нарушениями энергетического обмена и риском метаболических заболеваний при СПКЯ.

Нарушение усвоения глюкозы скелетными мышцами является ключевым ранним этапом в патогенезе инсулинорезистентности при СПКЯ и ранним предиктором прогрессирования в манифестный сахарный диабет 2 типа. Нарушение митохондриального окисления свободных жирных кислот в скелетных мышцах и другие нарушения митохондриальной функции скелетных мышц, такие как окислительное фосфорилирование, все чаще участвуют в патогенезе метаболических заболеваний, таких как СД2. Нарушения в функции митохондрий скелетных мышц также были выявлены в небольших исследованиях у женщин с СПКЯ и были связаны с нарушением окисления жирных кислот, увеличением веса и повышенным риском развития диабета.

Мы предполагаем, что андроген-опосредованные нарушения энергетического баланса скелетных мышц играют важную роль в патогенезе метаболических заболеваний у женщин с СПКЯ.

Описание исследования:

Мы предлагаем проверить нашу гипотезу, используя самые современные инструменты метаболического фенотипирования, за два визита. Мы изучим системное окисление жирных кислот, мышечную протеомику и целевую и нецелевую метаболику у женщин с СПКЯ до и после фармакологической блокады рецепторов андрогенов. Кроме того, подмножество биопсий мышц ex vivo будет подвергнуто экспериментам in vitro для измерения митохондриальной морфологии и функции скелетных мышц.

После первого исследовательского визита все набранные участники получат 50 мг перорального антагониста андрогенных рецепторов (бикалутамид), что приведет к фармакологической блокаде АР, прежде чем предпринять идентичный исследовательский визит для повторной оценки.