De rol van androgeenovermaat in het energiemetabolisme van de spieren bij vrouwen met polycysteus ovariumsyndroom (REFUEL PCOS) Studie 2 (REFUEL PCOS)

Achtergrond:

Polycysteus ovariumsyndroom (PCOS) is een levenslange stofwisselingsziekte die 10-13% van alle vrouwen treft en die gepaard gaat met grote gezondheidszorg en economische lasten, geschat op $ 8 miljard per jaar in de VS in 2020. Traditioneel beschouwd als alleen een voortplantingsstoornis, wordt het nu steeds duidelijker dat PCOS gedurende de hele levensloop van vrouwen wordt geassocieerd met ernstige gevolgen voor de gezondheid van de stofwisseling. Er is een tweevoudig verhoogd risico op diabetes mellitus type 2 (T2DM), niet-alcoholische leververvetting en opkomend bewijs van een verhoogde incidentie van hart- en vaatziekten (CVD). Er zijn geen ziektespecifieke therapieën om het metabole risico bij vrouwen met PCOS te verminderen of te behandelen. Dit wordt consequent benadrukt als de belangrijkste zorg van PCOS-patiëntenbelangengroepen.

Androgeenovermaat is een hoofdkenmerk van PCOS, en de circulerende androgeenbelasting is nauw gecorreleerd met metabole complicaties. Bij vrouwen met PCOS is het risico op het ontwikkelen van metabole disfunctie groter dan het risico van eenvoudige obesitas, wat suggereert dat een teveel aan androgeen een belangrijke rol speelt; een duidelijke mechanistische rol voor androgenen in dit proces moet echter nog worden opgehelderd. Androgeenovermaat wordt geassocieerd met metabolisch schadelijke accumulatie van visceraal vet en circulerende testosteronniveaus correleren direct met het risico op T2DM en NAFLD. Spier is een cruciaal metabolisch doelweefsel dat een centrale rol speelt in het energiemetabolisme door processen zoals glucoseopname en oxidatie, evenals oxidatie van vetzuren om ATP in de mitochondriën te genereren. Recente mechanistische gegevens hebben aangetoond dat een teveel aan androgeen wordt geassocieerd met veranderingen in het transcriptieprofiel van skeletspiergenen die verband houden met metabolisme en energiebalans. Daarom is skeletspier waarschijnlijk een belangrijke plaats van overspraak tussen androgeenovermaat, verstoringen in het energiemetabolisme en het risico op metabole ziekte bij PCOS.

Defecte opname van glucose in de skeletspieren is een belangrijke vroege stap in de pathogenese van insulineresistentie bij PCOS en een vroege voorspeller van progressie naar openlijke diabetes mellitus type 2. Verminderde mitochondriale oxidatie van vrije vetzuren in skeletspieren en andere stoornissen in de mitochondriale functie van skeletspieren, zoals oxidatieve fosforylering, worden in toenemende mate betrokken bij de pathogenese van metabole ziekten zoals T2DM. Afwijkingen in de mitochondriale functie van de skeletspieren zijn ook vastgesteld in kleinschalige onderzoeken bij vrouwen met PCOS, en werden in verband gebracht met verminderde vetzuuroxidatie, gewichtstoename en een verhoogd risico op diabetes.

Onze hypothese is dat androgeen-gemedieerde stoornissen in de energiebalans van skeletspieren een belangrijke rol spelen in de pathogenese van metabole ziekten bij vrouwen met PCOS.

Studiebeschrijving:

We stellen voor om onze hypothese te testen met behulp van state-of-the-art metabolische fenotyperingstools in twee studiebezoeken. We zullen systemische vetzuuroxidatie, spierproteomics en gerichte en niet-gerichte metabolomics onderzoeken bij vrouwen met PCOS voor en na farmacologische androgeenreceptorblokkade. Bovendien zal een subset van ex vivo spierbiopten in vitro experimenten ondergaan om de mitochondriale morfologie en functie van skeletspieren te meten.

Na studiebezoek 1 krijgen alle geworven deelnemers 50 mg van een orale androgeenreceptorantagonist (bicalutamide), resulterend in een farmacologische AR-blokkade, voordat ze een identiek studiebezoek ondergaan voor herhaalde beoordeling.