O Papel do Excesso de Andrógenos no Metabolismo Energético Muscular em Mulheres com Síndrome do Ovário Policístico (REFUEL SOP) Estudo 2 (REFUEL PCOS)

Fundo:

A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é ​​um distúrbio metabólico ao longo da vida que afeta 10-13% de todas as mulheres e está associada a uma grande carga econômica e de saúde, estimada em US$ 8 bilhões anualmente nos EUA em 2020. Tradicionalmente considerado apenas um distúrbio reprodutivo, agora está cada vez mais claro que a SOP está associada a graves consequências metabólicas para a saúde ao longo de todo o ciclo de vida das mulheres. Há um risco duas vezes maior de diabetes mellitus tipo 2 (T2DM), doença hepática gordurosa não alcoólica e evidências emergentes de aumento da incidência de doenças cardiovasculares (DCV). Não há terapias específicas para doenças para mitigar ou tratar o risco metabólico em mulheres com SOP. Isso é consistentemente destacado como a preocupação prioritária entre os grupos de defesa de pacientes com SOP.

O excesso de androgênio é uma característica fundamental da SOP, e a carga androgênica circulante está intimamente relacionada com complicações metabólicas. Em mulheres com SOP, o risco de desenvolver disfunção metabólica é superior ao conferido pela obesidade simples, sugerindo que o excesso de andrógenos é um fator chave; no entanto, um papel mecanicista distinto para os andrógenos nesse processo ainda precisa ser elucidado. O excesso de andrógenos está associado ao acúmulo de gordura visceral metabolicamente deletéria e os níveis circulantes de testosterona se correlacionam diretamente com o risco de DM2 e DHGNA. O músculo é um tecido metabólico crítico que desempenha um papel central no metabolismo energético por meio de processos como a captação e oxidação de glicose, bem como a oxidação de ácidos graxos para gerar ATP nas mitocôndrias. Dados mecanísticos recentes mostraram que o excesso de andrógenos está associado a mudanças no perfil transcricional de genes do músculo esquelético ligados ao metabolismo e balanço energético. Portanto, é provável que o músculo esquelético represente um importante local de interferência entre o excesso de andrógenos, distúrbios no metabolismo energético e risco de doença metabólica na SOP.

A captação defeituosa de glicose no músculo esquelético é um passo inicial fundamental na patogênese da resistência à insulina na SOP e um preditor precoce da progressão para diabetes mellitus tipo 2 evidente. A oxidação mitocondrial prejudicada de ácidos graxos livres no músculo esquelético e outros distúrbios na função mitocondrial do músculo esquelético, como a fosforilação oxidativa, estão cada vez mais implicados na patogênese da doença metabólica, como o DM2. Anormalidades na função mitocondrial do músculo esquelético também foram identificadas em estudos de pequena escala em mulheres com SOP e foram associadas à oxidação prejudicada de ácidos graxos, ganho de peso e aumento do risco de diabetes.

Nossa hipótese é que os distúrbios mediados por andrógenos no balanço energético do músculo esquelético desempenham um papel importante na patogênese da doença metabólica em mulheres com SOP.

Descrição do estudo:

Propomos testar nossa hipótese utilizando ferramentas de fenotipagem metabólica de última geração em duas visitas de estudo. Examinaremos a oxidação sistêmica de ácidos graxos, a proteômica muscular e a metabolômica direcionada e não direcionada em mulheres com SOP antes e após o bloqueio farmacológico do receptor de andrógeno. Além disso, um subconjunto de biópsias musculares ex vivo será submetido a experimentos in vitro para medir a morfologia e função mitocondrial do músculo esquelético.

Após a visita do estudo 1, todos os participantes recrutados receberão 50 mg de um antagonista do receptor de androgênio oral (bicalutamida), resultando em bloqueio AR farmacológico, antes de realizar uma visita de estudo idêntica para avaliação repetida.