Androgeeniliian rooli lihasenergian aineenvaihdunnassa naisilla, joilla on munasarjojen monirakkulaoireyhtymä (REFUEL PCOS) Tutkimus 2 (REFUEL PCOS)

Tausta:

Munasarjojen monirakkulaoireyhtymä (PCOS) on elinikäinen aineenvaihduntahäiriö, joka vaikuttaa 10–13 %:iin kaikista naisista, ja se liittyy suureen terveydenhuoltoon ja taloudelliseen taakkaan, jonka arvioidaan olevan 8 miljardia dollaria vuodessa Yhdysvalloissa vuonna 2020. Perinteisesti vain lisääntymishäiriöksi pidettynä on nyt yhä selvempää, että PCOS liittyy vakaviin aineenvaihdunnan terveysvaikutuksiin naisten koko elinkaaren aikana. On olemassa kaksinkertainen riski sairastua tyypin 2 diabetekseen (T2DM), alkoholittomaan rasvamaksasairauteen ja esiin on nousemassa näyttöä lisääntyneestä sydän- ja verisuonitautien (CVD) esiintyvyydestä. PCOS-potilailla ei ole sairauskohtaisia ​​hoitoja aineenvaihduntariskin lieventämiseksi tai hoitamiseksi. Tätä korostetaan jatkuvasti ensisijaisena huolenaiheena PCOS-potilaiden edunvalvontaryhmien keskuudessa.

Androgeeniylimäärä on PCOS:n keskeinen piirre, ja verenkierrossa oleva androgeenitaakka korreloi tiiviisti metabolisten komplikaatioiden kanssa. Naisilla, joilla on PCOS, aineenvaihduntahäiriön riski on suurempi kuin pelkän liikalihavuuden aiheuttama riski, mikä viittaa siihen, että androgeenien liika on avaintekijä; Androgeenien erillinen mekaaninen rooli tässä prosessissa on kuitenkin vielä selvittämättä. Androgeeniylimäärä liittyy metabolisesti haitalliseen viskeraalisen rasvan kertymiseen ja verenkierron testosteronitasot korreloivat suoraan T2DM- ja NAFLD-riskin kanssa. Lihas on kriittinen aineenvaihdunnan kohdekudos, jolla on keskeinen rooli energia-aineenvaihdunnassa prosessien, kuten glukoosin oton ja hapettumisen sekä rasvahappojen hapettumisen kautta ATP:n tuottamiseksi mitokondrioissa. Viimeaikaiset mekanistiset tiedot ovat osoittaneet, että androgeeniylimäärä liittyy luurankolihasten geenien transkriptioprofiilin muutoksiin, jotka liittyvät aineenvaihduntaan ja energiatasapainoon. Siksi luurankolihakset edustavat todennäköisesti tärkeää ylikuulumispaikkaa androgeenien liiallisen, energia-aineenvaihdunnan häiriöiden ja aineenvaihduntasairauksien riskin välillä PCOS:ssä.

Viallinen luustolihasten glukoosinotto on keskeinen varhainen vaihe insuliiniresistenssin patogeneesissä PCOS:ssä ja varhainen ennustaja etenemiselle avoimeksi tyypin 2 diabetekseksi. Luurankolihasten vapaiden rasvahappojen heikentynyt mitokondriaalinen hapetus ja muut luurankolihasten mitokondrioiden toiminnan häiriöt, kuten oksidatiivinen fosforylaatio, liittyvät yhä enemmän aineenvaihduntasairauksien, kuten T2DM:n, patogeneesiin. Poikkeavuuksia luurankolihasten mitokondrioiden toiminnassa on havaittu myös pienimuotoisissa tutkimuksissa naisilla, joilla on PCOS, ja ne liittyvät rasvahappojen hapettumisen heikkenemiseen, painonnousuun ja lisääntyneeseen diabeteksen riskiin.

Oletamme, että androgeenivälitteisillä luurankolihasten energiatasapainon häiriöillä on tärkeä rooli aineenvaihduntasairauksien patogeneesissä naisilla, joilla on PCOS.

Tutkimuksen kuvaus:

Ehdotamme hypoteesimme testaamista käyttämällä huippuluokan metabolisen fenotyypityksen työkaluja kahdella opintokäynnillä. Tutkimme systeemistä rasvahappohapetusta, lihasproteomiikkaa sekä kohdennettua ja ei-kohdennettua metabolomiikkaa naisilla, joilla on PCOS ennen ja jälkeen farmakologisen androgeenireseptoriblokadin. Lisäksi osalle ex vivo -lihasbiopsioista tehdään in vitro -kokeita luurankolihasten mitokondrioiden morfologian ja toiminnan mittaamiseksi.

Opintokäynnin 1 jälkeen kaikki rekrytoidut osallistujat saavat 50 mg oraalista androgeenireseptorin antagonistia (bikalutamidia), mikä johtaa farmakologiseen AR-salpaukseen, ennen kuin he tekevät identtisen opintokäynnin toistuvaa arviointia varten.