雄激素过多在多囊卵巢综合征 (REFUEL PCOS) 女性肌肉能量代谢中的作用研究 2 (REFUEL PCOS)

背景：

多囊卵巢综合征 (PCOS) 是一种终生代谢紊乱，影响 10-13% 的女性，并与重大的医疗保健和经济负担相关，估计到 2020 年美国每年的经济负担为 80 亿美元。 传统上仅被认为是一种生殖障碍，现在越来越清楚的是，PCOS 与女性整个生命过程中严重的代谢健康后果有关。 2 型糖尿病 (T2DM)、非酒精性脂肪肝和心血管疾病 (CVD) 发病率增加的新证据的风险增加两倍。 没有针对 PCOS 女性减轻或治疗代谢风险的疾病特异性疗法。 这一直被强调为 PCOS 患者倡导团体的优先关注点。

雄激素过多是 PCOS 的一个主要特征，循环雄激素负荷与代谢并发症密切相关。 在患有 PCOS 的女性中，发生代谢功能障碍的风险高于单纯性肥胖所带来的风险，这表明雄激素过多是一个关键因素；然而，雄激素在这一过程中的独特机制作用仍有待阐明。 雄激素过多与代谢有害的内脏脂肪堆积有关，循环睾酮水平与 T2DM 和 NAFLD 的风险直接相关。 肌肉是一种关键的代谢靶组织，通过葡萄糖摄取和氧化以及脂肪酸氧化在线粒体中产生 ATP 等过程，在能量代谢中起着核心作用。 最近的机制数据表明，雄激素过多与骨骼肌基因转录谱的变化有关，而骨骼肌基因与新陈代谢和能量平衡有关。 因此，骨骼肌可能代表雄激素过多、能量代谢紊乱和 PCOS 代谢疾病风险之间串扰的重要部位。

骨骼肌葡萄糖摄取缺陷是 PCOS 胰岛素抵抗发病机制的关键早期步骤，也是进展为明显 2 型糖尿病的早期预测因子。 骨骼肌中游离脂肪酸的线粒体氧化受损和骨骼肌线粒体功能的其他紊乱，如氧化磷酸化，越来越多地与代谢性疾病如 T2DM 的发病机制有关。 在 PCOS 女性的小规模研究中也发现了骨骼肌线粒体功能异常，并且与脂肪酸氧化受损、体重增加和糖尿病风险增加有关。

我们假设雄激素介导的骨骼肌能量平衡紊乱在 PCOS 女性代谢性疾病的发病机制中起着重要作用。

研究说明：

我们建议在两次研究访问中使用最先进的代谢表型分析工具来检验我们的假设。 我们将检查 PCOS 女性在药理雄激素受体阻滞前后的全身脂肪酸氧化、肌肉蛋白质组学以及靶向和非靶向代谢组学。 此外，一部分离体肌肉活检将进行体外实验，以测量骨骼肌线粒体的形态和功能。

在第一次研究访问之后，所有招募的参与者将接受 50 毫克的口服雄激素受体拮抗剂（比卡鲁胺），从而导致药理学 AR 阻断，然后再进行相同的研究访问以进行重复评估。