Az androgén túlzott mértékű szerepe a policisztás petefészek-szindrómás (REFUEL PCOS) nők izomenergia-anyagcseréjében, 2. vizsgálat (REFUEL PCOS)

Háttér:

A policisztás petefészek szindróma (PCOS) egy egész életen át tartó anyagcsere-rendellenesség, amely az összes nő 10-13%-át érinti, és jelentős egészségügyi és gazdasági teherrel jár, amely 2020-ban évi 8 milliárd dollárra becsülhető az Egyesült Államokban. Hagyományosan csak reproduktív rendellenességnek tekintették, ma már egyre nyilvánvalóbbá válik, hogy a PCOS súlyos anyagcsere-egészségügyi következményekkel jár a nők teljes életútja során. Kétszeresére nőtt a 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM), az alkoholmentes zsírmájbetegség, valamint a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) megnövekedett előfordulásának bizonyítéka. Nincsenek betegség-specifikus terápiák a PCOS-ben szenvedő nők metabolikus kockázatának csökkentésére vagy kezelésére. Ezt következetesen kiemelt aggodalomra adják a PCOS-betegek érdekképviseleti csoportjai között.

Az androgéntöbblet a PCOS fő jellemzője, és a keringő androgénterhelés szorosan összefügg az anyagcsere-szövődményekkel. A PCOS-ben szenvedő nőknél az anyagcsere-diszfunkció kialakulásának kockázata meghaladja az egyszerű elhízás által okozott kockázatot, ami arra utal, hogy az androgéntöbblet kulcsszerepet játszik; azonban az androgének ebben a folyamatban betöltött határozott mechanikai szerepe még tisztázásra vár. Az androgéntöbblet összefügg a metabolikusan káros zsigeri zsírfelhalmozódással, és a keringő tesztoszteronszint közvetlenül korrelál a T2DM és a NAFLD kockázatával. Az izom egy kritikus anyagcsere-célszövet, amely központi szerepet játszik az energia-anyagcserében olyan folyamatokon keresztül, mint a glükózfelvétel és oxidáció, valamint a zsírsavak oxidációja, hogy ATP-t hozzon létre a mitokondriumokban. A legújabb mechanikai adatok azt mutatják, hogy az androgéntöbblet a vázizom gének transzkripciós profiljában bekövetkezett változásokhoz kapcsolódik, amelyek az anyagcseréhez és az energiaegyensúlyhoz kapcsolódnak. Ezért a vázizomzat valószínűleg fontos áthallási hely az androgéntöbblet, az energia-anyagcsere zavarai és az anyagcsere-betegség kockázata között PCOS-ben.

A vázizomzat hibás glükózfelvétele kulcsfontosságú korai lépése az inzulinrezisztencia patogenezisének PCOS-ben, és korai előrejelzője a 2-es típusú diabetes mellitusz előrehaladásának. A vázizomzatban a szabad zsírsavak mitokondriális oxidációjának károsodása és a vázizomzat mitokondriális működésének egyéb zavarai, például az oxidatív foszforiláció egyre inkább szerepet játszanak az anyagcsere-betegségek, például a T2DM patogenezisében. A vázizomzat mitokondriális funkcióinak rendellenességeit is azonosították a PCOS-ben szenvedő nőkön végzett kisléptékű vizsgálatokban, amelyek a zsírsav-oxidáció károsodásával, a súlygyarapodással és a cukorbetegség fokozott kockázatával jártak együtt.

Feltételezzük, hogy a vázizom energiaegyensúlyának androgén által közvetített zavarai nagy szerepet játszanak a PCOS-ben szenvedő nők anyagcsere-betegségeinek patogenezisében.

A tanulmány leírása:

Javasoljuk hipotézisünk tesztelését a legmodernebb metabolikus fenotipizálási eszközökkel két tanulmányi látogatás során. Megvizsgáljuk a szisztémás zsírsavoxidációt, az izomproteomikát és a célzott és nem célzott metabolomikát PCOS-ban szenvedő nőknél farmakológiai androgénreceptor blokád előtt és után. Ezenkívül az ex vivo izombiopsziák egy részében in vitro kísérleteket végeznek a vázizomzat mitokondriális morfológiájának és funkcióinak mérésére.

Az 1. tanulmányi látogatást követően minden felvett résztvevő 50 mg orális androgénreceptor-antagonistát (bikalutamidot) kap, ami farmakológiai AR-blokádot eredményez, mielőtt egy azonos tanulmányi látogatást végezne ismételt értékelés céljából.