再発/難治性 PD-L1 陽性 NSCLC におけるレスポンダー由来 FMT (R-FMT) およびペムブロリズマブ

包含基準:

• 参加者 (または該当する場合は法的に認められた代理人) は、試験について書面によるインフォームド コンセントを提供します。
• -インフォームドコンセントに署名した日に少なくとも18歳である男性/女性の参加者。
• 男性の参加者: 男性の参加者は、このプロトコルの付録 3 に詳述されているように、治療期間中および研究治療の最後の投与後少なくとも 120 日間は避妊を使用することに同意し、この期間中は精子の提供を控える必要があります。
• 女性の参加者: 女性の参加者は、妊娠しておらず、授乳中でなく、次の条件の少なくとも 1 つが当てはまる場合に参加する資格があります。治療期間および研究治療の最後の投与後少なくとも120日間。
• -組織学的または細胞学的に確認されたIV期PD-L1 + NSCLCの診断。 扁平上皮または非扁平上皮 NSCLC の患者が登録できます。 -コアまたは切除生検からの抗PD-L1抗体（IHC 22C3 pharmDxまたは他のFDA承認の診断方法）を用いた免疫組織化学によって決定された、文書化されたPD-L1ステータス（1％以上と定義）（細針吸引では不十分）。 -小細胞、大細胞、神経内分泌および/または肉腫様NSCLCの患者は除外されます。

• 参加者は、単独療法として、または他のチェックポイント阻害剤または他の標準/調査療法と組み合わせて投与された抗PD（L）1 ICIによる治療で進行している必要があります。 PD-1 治療の進行は、次のすべての基準を満たすことによって定義されます。

  • -承認された抗PD（L）1 ICIを単剤として、化学療法と組み合わせて、および/または他の治験療法と組み合わせて少なくとも2回投与されました。
  • 抗 PD(L)1 ICI によるアジュバント療法中または 3 か月以内に進行した参加者が対象となります。
  • RECIST v1.1 で定義されているように、抗 PD-1/L1 治療後の疾患の進行が実証されています。 PD の最初の証拠は、最初に文書化された PD の日付から 4 週間以内に 2 回目の評価によって確認される必要があります。
  • 抗 PD-1/抗 PD-L1 mAb の最終投与から 12 週間以内に進行性疾患が報告されています。
  • 注: 進行性疾患は、上記のように決定する必要があります。
  • 注: 抗 PD(L)1 療法に対する最良の反応が PD または SD である原発性進行性疾患の患者のみが適格です。 複数の抗 PD(L)1 ラインが投与された場合、すべての抗 PD(L)1 ラインの治療で反応が類似している (PD または SD が 6 か月未満/等しい) 場合、患者は適格です。
  • 注: この決定は、治療研究者によって行われます。 PD が確認されると、PD 文書の最初の日付が PD の日付と見なされます。
  • 注: 抗 PD(L)1 ICI は、投与された最新の治療ラインである必要はありません。

• -CNS転移が治療され、登録日より前に安定しているとみなされた場合、CNS疾患の患者は適格です。

  • 注: すべての患者は、スクリーニング時に CNS イメージングを受けます。 治療を受けた脳転移のある患者は、安定性を記録するために CNS イメージングを繰り返す必要があります。
  • 注: 安定性は、放射線科医、放射線腫瘍医、または神経外科医 (いずれか最も適切な方) によるスクリーニングの一環として実行される造影 CT または MRI 脳研究での治療病変の出現に基づいて定義されます。新規または拡大中の脳転移がない;登録前の少なくとも1週間は、全身ステロイド（≤10 mg /日プレドニゾンまたは同等のもの）を必要としなくなりました。
  • 注: 造影 CT または MRI 脳イメージング研究は、最新の外科的および/または放射線学的介入後 2 週間以内に実行する必要があります。
  • 注: スクリーニング中に病変が発見された場合、病変が治療され、上記の基準に基づいて安定している場合、患者は適格である可能性があります。
  • 注: 軟膜病変 (MRI/CT 画像および/または CSF 細胞診で軟膜増強) のある患者は、安定性に関係なく除外されます。

• 以前の治療

  • 注: 以前の抗 CTLA-4 ICI は許可されていますが、必須ではありません。
  • 注: 既知の発癌性ドライバー (EGFR、ALK、ROS、MET の変化を含むがこれらに限定されない) を有する患者は、ドライバー固有の治療を受けて進行している必要があります。

• -必要な腸の準備前手順に続いて、内視鏡的に投与されるFMT（結腸内視鏡検査またはS状結腸鏡検査）を繰り返し受ける意欲。

  • 注: FMT の管理に関連する感染リスクを理解してください。 FMT 注入液は細菌、ウイルス、真菌、寄生虫についてスクリーニングされていますが、ドナーの糞便に含まれる既知および未知の感染性生物が伝染するリスクがあります。 FMT 後の菌血症 (大腸菌など)、敗血症、および致命的なイベントが発生することはめったにありません。
  • 注: FMT の管理に関連する非感染性リスクを理解します。 ドナー便中の抗原に対するアレルギーおよび/またはアナフィラキシーの可能性。 肥満、メタボリックシンドローム、心血管疾患、自己免疫疾患、アレルギー/アトピー性疾患、神経疾患、精神疾患、および悪性腫瘍を含むがこれらに限定されない、ドナーの腸内微生物叢に関連する可能性のある疾患を発症する理論上のリスク。
  • 注: 内視鏡検査 (大腸内視鏡検査または S 状結腸鏡検査) に関連するリスクを理解してください。これには、感染伝播、結腸穿孔、誤嚥性肺炎、および死亡のリスクが含まれます。
  • 注: FMT の長期的な安全性リスクに関するデータが不足していることを理解してください。
• -RECIST 1.1に基づく測定可能な疾患の存在。 患者には、少なくとも 1 つの測定可能な病変と、生検用の別の病変が必要です。 病変が 1 つしかない患者は、治験依頼者との話し合いの後に登録することができます。以前に照射された領域に位置する病変は、そのような病変で進行が示されている場合、測定可能と見なされます。
• 腫瘍生検（コア、パンチ、切開または切除）を受けるために以前に照射されていない腫瘍病変の新たに得られたコアまたは切除生検を提供することができます。 生検は、最小限のサンプリング基準を満たす必要があります。
• -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 ～ 1 である。

• Gustave Roussy Immune Score（GRIm-Score）を使用して推定された、少なくとも12週間の平均余命;つまり、次の基準のうち 1 つ以上を満たす必要があります。

  • アルブミン < 3.5 g/dL
  • 乳酸脱水素酵素 (LDH) > ULN
  • 好中球対リンパ球比 (NLR) > 6

• 以下に定義する適切な臓器機能を有する。 検体は、研究介入開始前の 28 日以内に収集する必要があります。

  • 絶対好中球数 (ANC) ≥1500/μL
  • 血小板≧100,000/μL
  • ヘモグロビン≧9.0g/dLまたは≧5.6mmol/L
  • -クレアチニンOR測定または計算されたクレアチニンクリアランス（クレアチニンまたはCrClの代わりにGFRを使用することもできます）（クレアチニンクリアランス（CrC）は、施設の基準に従って計算する必要があります）クレアチニンレベル> 1.5の参加者の場合、≤1.5 x ULN OR≥30 mL / min x 機関ULN
  • -総ビリルビンレベルが1.5×ULNを超える参加者の場合、総ビリルビン≤1.5×ULNまたは直接ビリルビン≤ULN
  • AST (SGOT) および ALT (SGPT) ≤2.5 × ULN (肝転移のある参加者の場合、≤5 × ULN)
  • 国際正規化比 (INR) またはプロトロンビン時間 (PT); -活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5×ULN（PTまたはaPTTが抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある限り、参加者が抗凝固療法を受けていない場合）

• B型およびC型肝炎患者の基準：

  • B型肝炎とC型肝炎のスクリーニングが必要です。
  • B型肝炎陽性患者の場合：B型肝炎陽性（すなわち、HBsAg陽性）であるか、B型肝炎の病歴（すなわち、HBcAb陽性、または文書化されたB型肝炎感染の病歴）がある患者は、B型肝炎の指示を受けた場合に適格です-少なくとも4週間の抗ウイルス療法を受けており、登録前にHBVウイルス量（HBV DNA）が検出できない。 参加者は、研究介入全体を通して抗ウイルス療法を継続し、研究介入の完了後のHBV抗ウイルス療法に関する地域のガイドラインに従う必要があります。
  • C 型肝炎陽性患者の場合: C 型肝炎陽性 (すなわち、HCV 抗体反応性) であるか、または C 型肝炎の病歴 (すなわち、文書化された C 型肝炎感染の病歴) がある患者は、C 型肝炎に向けられた抗ウイルス薬を受けて完了している場合に適格です。 -少なくとも4週間の治療を受けており、登録前にHCVウイルス量（HCV RNA）が検出できない。

除外基準:

• 小細胞、大細胞、神経内分泌および/または肉腫様の組織型を含む、非扁平上皮/腺癌NSCLCの組織型の診断。

• 以前の治療法:

  • 腸内マイクロバイオームを標的とする以前の薬剤の受領には、FMT、定義された細菌コンソーシアム、単一の細菌種、および/または微生物叢由来のペプチドが含まれますが、これらに限定されません。
  • -2週間以内の以前の化学療法、標的療法、および/または低分子療法 研究1日目（または4半減期）。
  • -研究介入の開始から2週間以内の以前の放射線療法。 参加者は、放射線関連のすべての毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎を発症していない必要があります。 2 週間のウォッシュアウトは、CNS 疾患を含む疾患に対する緩和放射線療法 (2 週間以下の放射線療法) のために許可されています。

• -FMT投与に対する絶対禁忌の存在：

  • 有毒なメガクーン
  • 重度の食物アレルギー（甲殻類、ナッツ類、魚介類など）
  • 炎症性腸疾患
• -以前に投与された薬剤による有害事象（AE）から十分に回復していない（すなわち、グレード1以下またはベースライン時またはグレード2以下の内分泌障害）患者。
• スクリーニングで尿妊娠検査が陽性であるWOCBP。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。

• -治験薬の初回投与前30日以内に生ワクチンを接種した。

  • 生ワクチンの例としては、はしか、おたふくかぜ、風疹、水痘/帯状疱疹 (水ぼうそう)、黄熱病、狂犬病、カルメット-ゲラン菌 (BCG)、SARS-CoV-2、および腸チフスワクチンが挙げられますが、これらに限定されません。 .
  • 注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般にウイルス死滅ワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザ ワクチン (FluMist® など) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。
• -免疫不全の診断を受けているか、慢性全身ステロイド療法を受けている（プレドニゾン相当の1日あたり10 mgを超える投与で）またはその他の形態の免疫抑制療法 治験薬の最初の投与前の14日以内。

• -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患があります（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬を使用）。

  --- 注: 補充療法 (副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など) は、全身治療の形態とは見なされず、許可されています。

• -以下に定義するように、転移および/または死亡のリスクが無視できる程度の腫瘍を除く、最初に計画された治療のデータから3年以内の非血液悪性腫瘍の同時発生:

  • -適切に治療された非浸潤性悪性腫瘍には、非浸潤性悪性腫瘍（MIS）、皮膚扁平上皮がん（cSCC）、上皮内cSCC、基底細胞がん（BCC）、子宮頸部のCIS、または乳房のDCIS / LCISが含まれますが、これらに限定されません。
  • -管理計画が積極的な監視である低リスクの早期前立腺腺癌（T1-T2a N0 M0およびグリーソンスコア≤6およびPSA≤10 ng / mL）、または記録されたPSA倍加時間を伴う生化学的のみの再発を伴う前立腺腺癌>管理計画が積極的な監視である12か月。
  • -CLL/無痛性リンパ腫を含むがこれに限定されない、管理計画が積極的なサーベイランスである無痛性血液悪性腫瘍。 高リスクの血液悪性腫瘍（CML、ALL、AML、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫）の患者は、管理計画が積極的な監視であっても除外されます。

• -アクティブな（つまり、症候性または成長中の）中枢神経系（CNS）転移。

  • 注: 以前に脳転移を治療した参加者は、放射線学的に安定している、すなわち、反復イメージングによる少なくとも 2 週間の進行の証拠がなく (反復イメージングは​​スクリーニング中に実行する必要があることに注意してください)、臨床的に安定しており、ステロイドを必要としない場合に参加できます。研究介入の最初の投与前に少なくとも14日間の治療。
  • 注: 軟髄膜疾患の患者は除外されます。
• -抗PD（L）1阻害剤に対する重度の過敏症（グレード3以上）があります。

• -コルチコステロイドの全身薬理学的用量を必要とする全身性疾患を持っています 10 mgの毎日のプレドニゾン（または同等物）.

  • 注: 現在、毎日 10 mg 以下のステロイドを服用している参加者は、登録前にステロイドを中止する必要はありません。
  • 注: 局所、眼科、注射および/または吸入ステロイドを必要とする参加者は、研究から除外されません。
  • 注: ホルモン補充またはシェーグレン症候群で安定した甲状腺機能低下症の参加者は、研究から除外されません。
  • 注: 何らかの理由でアクティブな免疫抑制 (上記のステロイド用量よりも大きい) を必要とする参加者は、研究から除外されます。
• -間質性肺疾患または活動性の非感染性肺炎の病歴があり、ステロイドが必要だった、または現在肺炎を起こしている。

• -非感染性心筋炎または積極的な管理を必要とする症候性心臓併存疾患の病歴があります。

  • 注: 症候性うっ血性心不全 (ニューヨーク心臓協会機能分類 III または IV) の病歴を持つ患者は除外されます。
  • 注: 研究登録の 6 か月前に不安定狭心症、重度の制御不能な心不整脈、または心筋梗塞の病歴がある患者は除外されます。

• アクティブな感染:

  • -全身療法を必要とする活動的な感染症。
  • 活動性結核 (結核菌)。
  • アクティブな COVID-19 感染および/または SARS-CoV-2 への曝露: 鼻咽頭および/または便検体での SARS-CoV-2 陽性結果 (RT-PCR テストによる);アクティブな COVID-19 感染 (CDC ガイドラインによる); -CDCガイドラインに従って定義されている、アクティブなCOVID-19感染患者への曝露（SARS-CoV-2 RT-PCR検査またはその他の承認された検査を使用して確認）。
  • 活動性のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染。 患者は、スクリーニング中にHIVについて評価されます。
  • -同時活動性B型肝炎（HBsAg陽性および/または検出可能なHBV DNAとして定義）およびC型肝炎ウイルス（抗HCV Ab陽性および検出可能なHCV RNAとして定義）感染。
• -研究の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠がある、研究の全期間にわたって参加者の参加を妨げる、または参加する参加者の最善の利益にならない、担当研究者の意見では。
• -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害があります。
• -妊娠中または授乳中、または計画された研究期間内に子供を妊娠または父親にする予定であり、スクリーニングの訪問から開始して、試験治療の最後の投与の120日後まで。
• -同種組織/固形臓器移植を受けています。