Полученная от респондента FMT (R-FMT) и пембролизумаб при рецидивирующем/рефрактерном PD-L1 положительном НМРЛ

Критерии включения:

• Участник (или законный представитель, если применимо) предоставляет письменное информированное согласие на исследование.
• Участники мужского/женского пола, которым на день подписания информированного согласия исполнилось 18 лет.
• Участники мужского пола: Участник мужского пола должен согласиться использовать средства контрацепции, как указано в Приложении 3 к настоящему протоколу, в течение периода лечения и в течение не менее 120 дней после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.
• Участницы женского пола: Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий: Не женщина детородного возраста (WOCBP) или женщина WOCBP, которая соглашается следовать рекомендациям по контрацепции во время период лечения и в течение как минимум 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз IV стадии PD-L1+ НМРЛ. Могут быть зарегистрированы пациенты с плоскоклеточным или неплоскоклеточным НМРЛ. Документально подтвержденный статус PD-L1 (определяемый как 1% или более), определенный с помощью иммуногистохимии с антителом против PD-L1 (IHC 22C3 pharmDx или другой диагностический метод, одобренный FDA) из центральной или эксцизионной биопсии (тонкоигольной аспирации недостаточно). Исключаются пациенты с мелкоклеточным, крупноклеточным, нейроэндокринным и/или саркоматоидным НМРЛ.

• Участники должны были прогрессировать в лечении ICI против PD(L)1, вводимом либо в виде монотерапии, либо в комбинации с другими ингибиторами контрольных точек или другими стандартными/исследуемыми методами лечения. Прогрессирование лечения PD-1 определяется соответствием всем следующим критериям:

  • Получил не менее 2 доз одобренного ICI анти-PD(L)1, вводимого в виде монотерапии, в сочетании с химиотерапией и/или в сочетании с другой исследуемой терапией.
  • Участники, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 3 месяцев адъювантной терапии анти-PD(L)1 ICI, имеют право на участие.
  • Продемонстрировано прогрессирование заболевания после анти-PD-1/L1, как определено RECIST v1.1. Первоначальные признаки БП должны быть подтверждены второй оценкой не ранее, чем через 4 недели с даты первого задокументированного ПД.
  • Прогрессирование заболевания было зарегистрировано в течение 12 недель после введения последней дозы mAb анти-PD-1/анти-PD-L1.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Прогрессирующее заболевание необходимо определять, как указано выше.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Подходят только пациенты с первично-прогрессирующим заболеванием, у которых наилучший ответ на терапию анти-PD(L)1 — это PD или SD менее или равный 6 месяцам. Если было получено несколько линий анти-PD(L)1, пациент соответствует критериям, если ответ аналогичен (PD или SD меньше или равен 6 месяцам) для всех линий терапии анти-PD(L)1.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Это определение принимается лечащим исследователем. После подтверждения ПД начальная дата документации ПД будет считаться датой ПД.
  • ПРИМЕЧАНИЕ: Анти-PD(L)1 ICI не обязательно должен быть самой последней линией терапии.

• Пациенты с заболеванием ЦНС имеют право на участие, если метастазы в ЦНС пролечены и считаются стабильными до даты включения.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Все пациенты будут подвергаться визуализации ЦНС во время скрининга. Пациентам с пролеченными метастазами в головной мозг потребуется повторная визуализация ЦНС для подтверждения стабильности.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Стабильность определяется на основе появления обработанных поражений на КТ или МРТ головного мозга с контрастным усилением, проводимом в рамках скрининга радиологом, онкологом-радиологом или нейрохирургом (в зависимости от того, что является наиболее подходящим); отсутствие новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг; и отсутствие потребности в системных стероидах (≤ 10 мг/день преднизолона или его эквивалента) в течение как минимум одной недели до включения в исследование.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. КТ или МРТ головного мозга с контрастным усилением следует проводить не ранее, чем через 2 недели после последнего хирургического и/или радиологического вмешательства.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Если во время скрининга были обнаружены поражения, пациент может соответствовать критериям, если поражения вылечены и стабильны на основании вышеуказанных критериев.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с лептоменингеальным поражением (лептоменингеальное усиление на МРТ/КТ и/или положительная цитология ЦСЖ) исключаются независимо от стабильности.

• Предшествующее лечение(я)

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Допускается, но не требуется предварительное введение анти-CTLA-4 ICI.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с известным онкогенным драйвером (включая, помимо прочего, изменения EGFR, ALK, ROS, MET) должны были получать и прогрессировать после терапии, специфичной для драйвера.

• Готовность к повторному проведению ТФМ эндоскопически (колоноскопия или сигмоидоскопия) после необходимой предварительной подготовки кишечника.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Понимает инфекционные риски, связанные с введением FMT. Хотя инфузат FMT был проверен на наличие бактерий, вирусов, грибков и паразитов, существует риск передачи известных и неизвестных инфекционных организмов, содержащихся в стуле донора. В редких случаях могут возникать бактериемия после ТФМ (например, E. coli), сепсис и летальные исходы.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Понимает неинфекционные риски, связанные с введением FMT. Возможна аллергия и/или анафилаксия на антигены в донорском стуле. Теоретический риск развития заболевания, возможно, связанного с микробиотой кишечника донора, включая, помимо прочего, ожирение, метаболический синдром, сердечно-сосудистые заболевания, аутоиммунные состояния, аллергические/атопические расстройства, неврологические расстройства, психические состояния и злокачественные новообразования.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Следует понимать риски, связанные с эндоскопией (колоноскопией или ректороманоскопией), включая риск передачи инфекции, перфорации толстой кишки, аспирационной пневмонии и смерти.
  • ПРИМЕЧАНИЕ: Имейте в виду, что данные о долгосрочном риске FMT для безопасности отсутствуют.
• Наличие измеримого заболевания на основании RECIST 1.1. У пациентов должно быть по крайней мере одно измеримое поражение и отдельное поражение для биопсии. Пациенты только с 1 поражением могут быть включены после обсуждения со спонсором-исследователем. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.
• Способен обеспечить только что полученную пункционную или эксцизионную биопсию опухолевого поражения, ранее не облученного, для проведения биопсии опухоли (базовой, пункционной, инцизионной или эксцизионной). Биопсия должна соответствовать минимальным критериям отбора проб.
• Иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.

• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель, согласно оценке с использованием шкалы оценки иммунитета Гюстава Русси (GRIm-Score); т. е. должны соответствовать не более чем 1 из следующих критериев:

  • Альбумин < 3,5 г/дл
  • Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) > ВГН
  • Отношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) > 6

• Иметь адекватную функцию органа, как определено ниже. Образцы должны быть собраны в течение 28 дней до начала исследования.

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл
  • Тромбоциты ≥100 000/мкл
  • Гемоглобин ≥9,0 г/дл или ≥5,6 ммоль/л (критерии должны быть соблюдены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы (pRBC) в течение последних 2 недель)
  • Креатинин ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) (клиренс креатинина (CrC) должен рассчитываться в соответствии с институциональным стандартом) ≤1,5 ​​x ULN ИЛИ ≥30 мл/мин для участников с уровнем креатинина >1,5 х институциональная ВГН
  • Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для участников с уровнем общего билирубина >1,5 × ВГН
  • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН для участников с метастазами в печень)
  • Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ); Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов

• Критерии для больных гепатитом В и С:

  • Обязателен скрининг на гепатиты В и С.
  • Для пациентов с гепатитом В: пациенты с положительным результатом на гепатит В (т. е. с положительным результатом на HBsAg) или имеющие историю гепатита В в анамнезе (т. противовирусная терапия в течение не менее 4 недель и наличие неопределяемой вирусной нагрузки ВГВ (ДНК ВГВ) до включения в исследование. Участники должны продолжать получать противовирусную терапию на протяжении всего исследовательского вмешательства и следовать местным рекомендациям по противовирусной терапии ВГВ после завершения исследовательского вмешательства.
  • Для пациентов с положительным результатом на гепатит С: пациенты с положительным результатом на гепатит С (т. е. реактивные антитела к ВГС) или имеющие историю гепатита С в анамнезе (т. терапии в течение не менее 4 недель и имеют неопределяемую вирусную нагрузку ВГС (РНК ВГС) до включения в исследование.

Критерий исключения:

• Диагностика гистологии неплоскоклеточного/аденокарциномы НМРЛ, включая мелкоклеточную, крупноклеточную, нейроэндокринную и/или саркоматоидную гистологию.

• Предшествующая терапия:

  • Получение предшествующего агента(ов), нацеленного(ых) на кишечный микробиом, включая, помимо прочего: ТФМ, определенные бактериальные консорциумы, отдельные виды бактерий и/или пептиды, полученные из микробиоты.
  • Предшествующая химиотерапия, таргетная терапия и/или низкомолекулярная терапия в течение 2 недель (или 4 периодов полувыведения) до дня исследования 1.
  • Предшествующая лучевая терапия в течение 2 недель после начала исследования. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. При паллиативном облучении (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, включая поражение ЦНС, допускается двухнедельный вымывание.

• Наличие абсолютных противопоказаний к проведению ТФМ:

  • Токсичный мегакун
  • Тяжелая пищевая аллергия (например, моллюски, орехи, морепродукты)
  • Воспалительное заболевание кишечника
• Пациенты, которые не восстановились адекватно (т. е. эндокринопатия ≤1 степени или исходная или ≤степени 2) от нежелательных явлений (НЯ), вызванных ранее введенным агентом.
• Женщина-женщина-женщина с положительным тестом мочи на беременность при скрининге. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.

  • Примеры живых вакцин включают, помимо прочего, следующие вакцины: корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа/опоясывающий лишай (ветряная оспа), желтая лихорадка, бешенство, бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ), SARS-CoV-2 и брюшной тиф. .
  • Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.

• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов).

  --- ПРИМЕЧАНИЕ. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.

• Сопутствующее негематологическое злокачественное новообразование в течение 3 лет после получения первой запланированной дозы терапии, за исключением опухолей с незначительным риском метастазирования и/или смерти, как определено ниже:

  • Адекватно пролеченные неинвазивные злокачественные новообразования, включая, помимо прочего, меланому in situ (MIS), кожный плоскоклеточный рак (cSCC), in situ cSCC, базально-клеточную карциному (BCC), CIS шейки матки или DCIS/LCIS молочной железы.
  • Ранняя стадия аденокарциномы предстательной железы низкого риска (T1-T2a N0 M0 и оценка по шкале Глисона ≤6 и уровень ПСА ≤10 нг/мл), для которой планом ведения является активное наблюдение, или аденокарцинома простаты с рецидивом только биохимически с документально подтвержденным временем удвоения ПСА > 12 месяцев, в течение которых планируется активное наблюдение.
  • Индолентные гематологические злокачественные новообразования, для которых планом ведения является активное наблюдение, включая, помимо прочего, ХЛЛ/индолентную лимфому. Пациенты с гематологическими злокачественными новообразованиями высокого риска (ХМЛ, ОЛЛ, ОМЛ, лимфома Ходжкина или неходжкинская лимфома) исключаются, даже если планом ведения является активное наблюдение.

• Активные (то есть симптоматические или растущие) метастазы в центральную нервную систему (ЦНС).

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, т. Е. Без признаков прогрессирования в течение как минимум 2 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга), клинически стабильны и не требуют стероидов. лечения в течение по крайней мере 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с лептоменингеальной болезнью исключены.
• Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к ингибитору анти-PD(L)1.

• Имеет системное заболевание, которое требует системных фармакологических доз кортикостероидов, превышающих 10 мг преднизона (или его эквивалента) в день.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Участникам, которые в настоящее время получают стероиды в дозе ≤10 мг в день, не нужно прекращать прием стероидов до регистрации.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Участники, которым требуются местные, офтальмологические, инъекционные и/или ингаляционные стероиды, не исключаются из исследования.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Участники со стабильным гипотиреозом при заместительной гормональной терапии или синдромом Шегрена не исключаются из исследования.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Участники, которым по какой-либо причине требуется активная иммуносупрессия (больше, чем доза стероидов, описанная выше), исключаются из исследования.
• Имеет в анамнезе интерстициальное заболевание легких или активный неинфекционный пневмонит, требующий стероидов, или имеет текущий пневмонит.

• Имеет в анамнезе неинфекционный миокардит или симптоматические сопутствующие заболевания сердца, требующие активного лечения.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Исключаются пациенты с симптомами застойной сердечной недостаточности в анамнезе (функциональная классификация III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с нестабильной стенокардией в анамнезе, серьезной неконтролируемой сердечной аритмией или инфарктом миокарда за 6 месяцев до включения в исследование исключены.

• Активные инфекции:

  • Любая активная инфекция, требующая системной терапии.
  • Активный туберкулез (Bacillus Tuberculosis).
  • Активная инфекция COVID-19 и/или контакт с SARS-CoV-2: Положительный результат на SARS-CoV-2 в образцах носоглотки и/или кала (тест RT-PCR); Активная инфекция COVID-19 (в соответствии с рекомендациями CDC); Контакт с активным пациентом, инфицированным COVID-19 (подтвержденным с помощью теста ОТ-ПЦР на SARS-CoV-2 или другого утвержденного теста), как определено в рекомендациях CDC.
  • Активная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Пациенты будут оцениваться на ВИЧ во время скрининга.
  • Сопутствующая активная инфекция гепатита В (определяется как HBsAg-положительный и/или обнаруживаемая ДНК ВГВ) и вируса гепатита С (определяется как анти-ВГС-положительный и определяемая РНК ВГС).
• Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования или не в интересах участника участвовать, по мнению лечащего следователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.