Reszponder eredetű FMT (R-FMT) és pembrolizumab relapszusos/refrakter PD-L1 pozitív NSCLC-ben

Bevételi kritériumok:

• A résztvevő (vagy adott esetben jogilag elfogadható képviselője) írásos beleegyezését adja a vizsgálathoz.
• Férfi/női résztvevők, akik a beleegyező nyilatkozat aláírásának napján legalább 18 évesek.
• Férfi résztvevők: A férfi résztvevőnek bele kell egyeznie a jelen protokoll 3. függelékében részletezett fogamzásgátlás használatába a kezelési időszak alatt és legalább 120 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után, és tartózkodnia kell a sperma adományozásától ebben az időszakban.
• Női résztvevők: Az a női résztvevő jogosult a részvételre, aki nem terhes, nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül: Nem fogamzóképes nő (WOCBP) vagy WOCBP, aki vállalja, hogy betartja a fogamzásgátlásra vonatkozó útmutatást a kezelési időszak alatt és legalább 120 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően.
• A IV. stádiumú PD-L1+ NSCLC szövettani vagy citológiailag megerősített diagnózisa. Laphám vagy nem laphám NSCLC-ben szenvedő betegek jelentkezhetnek. Dokumentált PD-L1 státusz (meghatározása 1% vagy nagyobb), amelyet immunhisztokémiával, anti-PD-L1 antitesttel (IHC 22C3 pharmDx vagy más FDA által jóváhagyott diagnosztikai módszerrel) határoztak meg mag- vagy excíziós biopsziából (a finom tűszúrás nem elegendő). A kissejtes, nagysejtes, neuroendokrin és/vagy szarkomatoid NSCLC-ben szenvedő betegek nem tartoznak ide.

• A résztvevőknek előrehaladottnak kell lenniük az anti-PD(L)1 ICI kezelésben, amelyet monoterápiaként vagy más ellenőrzőpont-inhibitorokkal vagy más standard/vizsgálati terápiákkal kombinálva alkalmaznak. A PD-1 kezelés progresszióját az alábbi kritériumok teljesítése határozza meg:

  • Legalább 2 adag jóváhagyott anti-PD(L)1 ICI-t kapott egyetlen szerként, kemoterápiával kombinálva és/vagy egyéb vizsgálati terápiával kombinálva.
  • Azok a résztvevők, akiknél az anti-PD(L)1 ICI-vel végzett adjuváns terápia 3 hónapon belül javult, jogosultak a részvételre.
  • Kimutatták a betegség progresszióját az anti-PD-1/L1 után a RECIST v1.1 által meghatározottak szerint. A PD kezdeti bizonyítékát egy második értékeléssel kell megerősíteni, legkorábban az első dokumentált PD dátumától számított 4 héten belül.
  • Progresszív betegséget dokumentáltak az anti-PD-1/anti-PD-L1 mAb utolsó dózisától számított 12 héten belül.
  • MEGJEGYZÉS: A progresszív betegséget a fentiek szerint kell meghatározni.
  • MEGJEGYZÉS: Csak azok a primer progresszív betegségben szenvedő betegek alkalmasak, akiknél az anti-PD(L)1 terápiára adott legjobb válasz a PD vagy az SD 6 hónapnál rövidebb/egyenlő. Ha több anti-PD(L)1 vonalat kapott, a beteg akkor jogosult, ha a válasz hasonló (PD vagy SD kevesebb, mint 6 hónap/egyenlő) az összes anti-PD(L)1 terápia során.
  • MEGJEGYZÉS: Ezt a döntést a kezelő vizsgáló hozza meg. A PD megerősítését követően a PD dokumentáció kezdeti dátuma a PD dátuma.
  • MEGJEGYZÉS: Az anti-PD(L)1 ICI-nek nem kell a legutóbb alkalmazott terápiasorozatnak lennie.

• A központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegek akkor jogosultak a részvételre, ha a központi idegrendszeri metasztázisokat kezelték és stabilnak ítélték őket a felvétel időpontja előtt.

  • MEGJEGYZÉS: A szűréskor minden betegnél központi idegrendszeri képalkotást végeznek. A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegeknek ismételt központi idegrendszeri képalkotásra van szükségük a stabilitás dokumentálásához.
  • MEGJEGYZÉS: A stabilitás meghatározása a kezelt elváltozások kontrasztanyagos CT vagy MRI agyi vizsgálatán alapul, amelyet radiológus, sugáronkológus vagy idegsebész (amelyik a legmegfelelőbb) végzett szűrés részeként; új vagy megnagyobbodó agyi metasztázisok hiánya; és már nincs szükség szisztémás szteroidokra (≤ 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű) legalább egy hétig a beiratkozás előtt.
  • MEGJEGYZÉS: A kontrasztanyagos CT vagy MRI agyi képalkotó vizsgálatot legkorábban 2 héttel a legutóbbi sebészeti és/vagy radiológiai beavatkozás után kell elvégezni.
  • MEGJEGYZÉS: Ha a szűrés során elváltozásokat fedeztek fel, a beteg akkor lehet jogosult, ha a léziók kezelve vannak és stabilak a fenti kritériumok alapján.
  • MEGJEGYZÉS: A leptomeningeális érintettségben szenvedő betegeket (leptomeningealis fokozódás MRI/CT-vizsgálaton és/vagy pozitív CSF-citológia) a stabilitástól függetlenül kizárjuk.

• Előzetes kezelés(ek)

  • MEGJEGYZÉS: Előzetes anti-CTLA-4 ICI megengedett, de nem kötelező.
  • MEGJEGYZÉS: Az ismert onkogén kórképben szenvedő betegeknek (beleértve, de nem kizárólagosan az EGFR-, ALK-, ROS-, MET-elváltozásokat) a járművezető-specifikus terápiában kell részesülniük, és előrehaladniuk kell.

• Hajlandóság ismételten endoszkóposan (kolonoszkópiával vagy szigmoidoszkópiával) beadott FMT-re a szükséges bélelőkészítési eljárást követően.

  • MEGJEGYZÉS: Megérti az FMT beadásával kapcsolatos fertőző kockázatokat. Bár az FMT infúziót baktériumok, vírusok, gombák és paraziták szempontjából szűrték, fennáll a veszélye a donor székletében lévő ismert és ismeretlen fertőző organizmusok átvitelének. Ritkán előfordulhat post-FMT bakteriémia (például E. coli), szepszis és halálos kimenetelű események.
  • MEGJEGYZÉS: Megérti az FMT beadásával kapcsolatos nem fertőző kockázatokat. Lehetséges allergia és/vagy anafilaxia az antigénekkel szemben a donor székletében. A donor bélmikrobiótájával összefüggő betegségek kialakulásának elméleti kockázata, beleértve, de nem kizárólagosan: elhízás, metabolikus szindróma, szív- és érrendszeri betegségek, autoimmun állapotok, allergiás/atópiás rendellenességek, neurológiai rendellenességek, pszichiátriai állapotok és rosszindulatú daganatok.
  • MEGJEGYZÉS: Ismerje meg az endoszkópiával (kolonoszkópiával vagy szigmoidoszkópiával) kapcsolatos kockázatokat, beleértve a fertőzés átvitelének, a vastagbélperforációnak, az aspirációs tüdőgyulladásnak és a halálnak a kockázatát.
  • MEGJEGYZÉS: Értse meg, hogy az FMT hosszú távú biztonsági kockázatára vonatkozó adatok hiányoznak.
• A RECIST alapján mérhető betegség jelenléte 1.1. A betegeknek legalább egy mérhető lézióval és egy külön lézióval kell rendelkezniük a biopsziához. A szponzor-vizsgálóval folytatott megbeszélés után csak 1 lézióval rendelkező betegeket lehet bevonni. A korábban besugárzott területen található elváltozások mérhetőnek minősülnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták.
• Képes újonnan kapott mag- vagy excíziós biopszia készítésére egy korábban nem besugárzott daganatos lézióból tumorbiopszia (core, punch, incisionális vagy excíziós) elvégzéséhez. A biopsziának meg kell felelnie a minimális mintavételi kritériumoknak.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 és 1 között van.

• Legalább 12 hét várható élettartam, a Gustave Roussy Immun Score (GRIm-Score) segítségével becsülve; azaz legfeljebb egynek kell megfelelnie a következő kritériumok közül:

  • Albumin < 3,5 g/dl
  • Laktát-dehidrogenáz (LDH) > ULN
  • Neutrophil/limfocita arány (NLR) > 6

• Az alábbiakban meghatározott megfelelő szervműködéssel kell rendelkeznie. A mintákat a vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt 28 napon belül kell begyűjteni.

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/µL
  • Vérlemezkék ≥100 000/µL
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dl vagy ≥5,6 mmol/L (A kritériumoknak meg kell felelni eritropoetin-függőség és a vörösvértestek (pRBC) transzfúziója nélkül az elmúlt 2 hétben)
  • Kreatinin VAGY mért vagy számított kreatinin-clearance (a GFR is használható a kreatinin vagy a CrCl helyett) (A kreatinin-clearance (CrC) az intézményi standard szerint számítandó) ≤1,5 ​​x ULN VAGY ≥30 ml/perc, ha a résztvevő kreatininszintje >15. x intézményi ULN
  • Összes bilirubin ≤ 1,5 × ULN VAGY közvetlen bilirubin ≤ ULN azoknál a résztvevőknél, akiknek összbilirubin szintje > 1,5 × ULN
  • AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN májmetasztázisos résztvevőknél)
  • Nemzetközi normalizált arány (INR) VAGY protrombin idő (PT); Aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, kivéve, ha a résztvevő antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van

• Kritériumok hepatitis B és C betegek esetében:

  • Hepatitis B és C szűrés szükséges.
  • Hepatitis B-pozitív betegek esetében: Azok a betegek, akik hepatitis B-pozitívak (vagyis HBsAg-pozitívak) vagy akiknek a kórelőzményében hepatitis B-esek (vagyis HBcAb-pozitívak vagy dokumentált hepatitis B-fertőzés szerepel a kórelőzményben), jogosultak arra, hogy hepatitis B-t kaptak. vírusellenes terápia legalább 4 hétig, és kimutathatatlan HBV vírusterhelés (HBV DNS) a beiratkozás előtt. A résztvevőknek vírusellenes terápiában kell maradniuk a vizsgálati beavatkozás alatt, és a vizsgálati beavatkozás befejezése után követniük kell a HBV antivirális terápiájára vonatkozó helyi irányelveket.
  • Hepatitis C-pozitív betegek: Azok a betegek, akik hepatitis C-pozitívak (azaz HCV-ellenanyag-reaktívak), vagy akiknek a kórelőzményében hepatitis C szerepel (vagyis dokumentált hepatitis C-fertőzés szerepel a kórelőzményben), akkor jogosultak arra, hogy hepatitis C-re irányított antivirális szert kaptak és befejeztek. legalább 4 hétig kell kezelni, és kimutathatatlan HCV vírusterhelés (HCV RNS) van a beiratkozás előtt.

Kizárási kritériumok:

• Nem laphámsejtes/adenocarcinoma NSCLC szövettani kórképek diagnosztizálása, beleértve a kissejtes, nagysejtes, neuroendokrin és/vagy szarkomatoid hisztológiákat.

• Korábbi terápiák:

  • A bél mikrobiomát megcélzó korábbi ágens(ek) átvétele, beleértve, de nem kizárólagosan: FMT, meghatározott bakteriális konzorciumok, egyedi baktériumfajok és/vagy mikrobiotából származó peptidek.
  • Korábbi kemoterápia, célzott terápia és/vagy kis molekulájú terápia a vizsgálat 1. napját megelőző 2 héten belül (vagy 4 felezési időn belül).
  • Előzetes sugárkezelés a vizsgálati beavatkozás megkezdését követő 2 héten belül. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem kell kortikoszteroidokat szedniük, és nem kellett tüdőgyulladásban szenvedniük. A palliatív sugárkezelés (≤ 2 hét sugárterápia) esetén 2 hetes kimosás megengedett a betegségekre, beleértve a központi idegrendszeri betegségeket is.

• Az FMT beadásának abszolút ellenjavallata(i):

  • Mérgező megacoon
  • Súlyos étrendi allergia (pl. kagylók, diófélék, tenger gyümölcsei)
  • Gyulladásos bélbetegség
• Azok a betegek, akik nem gyógyultak meg megfelelően (azaz ≤1. fokozatú vagy kiindulási állapotú vagy ≤2. fokozatú endokrinopátia) a korábban beadott szer miatti nemkívánatos eseményekből (AE).
• Egy WOCBP, akinek pozitív a vizelet terhességi tesztje a szűrővizsgálaton. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.

• Élő vakcinát kapott a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül.

  • Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), SARS-CoV-2 és tífusz elleni vakcina .
  • A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist®) élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek.
• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiát kap (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens adagban) vagy bármilyen más immunszuppresszív terápia 14 napon belül a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.

• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával).

  --- MEGJEGYZÉS: A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek, és megengedett.

• Egyidejű, nem hematológiai rosszindulatú daganat a terápia első tervezett adagjától számított 3 éven belül, kivéve azokat a daganatokat, amelyeknél elhanyagolható a metasztázis és/vagy halálozás kockázata, az alábbiak szerint:

  • Megfelelően kezelt, nem invazív rosszindulatú daganatok, beleértve, de nem kizárólagosan a melanoma in situ (MIS), a bőr laphámsejtes karcinómáját (cSCC), az in situ cSCC, a bazálissejtes karcinómát (BCC), a méhnyak CIS-ét vagy az emlő DCIS/LCIS-ét.
  • Alacsony kockázatú korai stádiumú prosztata adenokarcinóma (T1-T2a N0 M0 és Gleason pontszám ≤6 és PSA ≤10 ng/ml), amelynél a kezelési terv aktív felügyelet, vagy csak biokémiai úton kiújuló prosztata adenokarcinóma dokumentált PSA megduplázódási idővel. > 12 hónap, amelyre a kezelési terv aktív felügyelet.
  • Indolens hematológiai rosszindulatú daganatok, amelyeknél a kezelési terv aktív felügyelet, beleértve, de nem kizárólagosan a CLL-t/indolens limfómát. A magas kockázatú hematológiai rosszindulatú daganatokban (CML, ALL, AML, Hodgkin- vagy non-Hodgkin limfóma) szenvedő betegeket akkor is kizárják, ha a kezelési terv aktív felügyeletet tartalmaz.

• Aktív (azaz tünetekkel járó vagy növekvő) központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok.

  • MEGJEGYZÉS: A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők akkor vehetnek részt a részvételben, ha radiológiailag stabilak, azaz nem mutatnak progressziót legalább 2 hétig ismételt képalkotó vizsgálattal (meg kell jegyezni, hogy az ismételt képalkotást a szűrés során kell elvégezni), klinikailag stabilak és szteroid szükségessége nélkül legalább 14 nappal a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt.
  • MEGJEGYZÉS: A leptomeningealis betegségben szenvedő betegek nem tartoznak ide.
• Súlyos (≥3. fokozatú) túlérzékenysége van az anti-PD(L)1 inhibitorral szemben.

• Szisztémás betegsége van, amely napi 10 mg-nál nagyobb prednizon (vagy azzal egyenértékű) szisztémás farmakológiai dózisú kortikoszteroidokat igényel.

  • MEGJEGYZÉS: Azoknak a résztvevőknek, akik jelenleg napi ≤10 mg szteroidot kapnak, nem kell abbahagyniuk a szteroidok szedését a beiratkozás előtt.
  • MEGJEGYZÉS: Azok a résztvevők, akiknek helyi, szemészeti, injekciós és/vagy inhalációs szteroidokat igényelnek, nem zárják ki a vizsgálatból.
  • MEGJEGYZÉS: A hormonpótlásra stabil hypothyreosisban vagy Sjogren-szindrómában szenvedő résztvevőket nem zárják ki a vizsgálatból.
  • MEGJEGYZÉS: Azok a résztvevők, akiknek bármilyen okból aktív immunszuppresszióra van szükségük (a fentebb tárgyalt szteroid dózisnál nagyobb), kizárják a vizsgálatból.
• Korábban intersticiális tüdőbetegsége vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladása volt, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása van.

• Anamnézisében nem fertőző szívizomgyulladás vagy aktív kezelést igénylő, szimptomatikus szívbetegségek szerepelnek.

  • MEGJEGYZÉS: Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében tüneti pangásos szívelégtelenség szerepel (New York Heart Association III. vagy IV. funkcionális besorolása), nem tartoznak bele.
  • MEGJEGYZÉS: Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében instabil angina, súlyos, kontrollálatlan szívritmuszavar vagy szívinfarktus szerepelt a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónappal, nem tartoznak bele.

• Aktív fertőzések:

  • Bármilyen aktív fertőzés, amely szisztémás kezelést igényel.
  • Aktív tuberkulózis (Bacillus Tuberculosis).
  • Aktív COVID-19 fertőzés és/vagy SARS-CoV-2 expozíció: Pozitív SARS-CoV-2 eredmény orrgarat- és/vagy székletmintákon (RT-PCR teszttel); Aktív COVID-19 fertőzés (a CDC irányelvei szerint); Az aktív COVID-19-fertőzött páciens expozíciója (a SARS-CoV-2 RT-PCR teszttel vagy más jóváhagyott teszttel megerősítve) a CDC irányelveiben meghatározottak szerint.
  • Aktív humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés. A szűrés során a betegeket HIV-re értékelik.
  • Egyidejű aktív Hepatitis B (definíció szerint HBsAg pozitív és/vagy kimutatható HBV DNS) és Hepatitis C vírus (anti-HCV Ab pozitív és kimutatható HCV RNS) fertőzés.
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja a résztvevő részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem áll a résztvevő legjobb érdekében a részvétel, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrési látogatástól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
• Allogén szövet/szilárd szerv átültetésen esett át.