FMT derivado de respondedor (R-FMT) e Pembrolizumabe em NSCLC PD-L1 positivo recidivante/refratário

Critério de inclusão:

• O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo.
• Participantes do sexo masculino/feminino que tenham pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
• Participantes do sexo masculino: Um participante do sexo masculino deve concordar em usar um método contraceptivo conforme detalhado no Apêndice 3 deste protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante este período.
• Participantes do sexo feminino: Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar: Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) ou um WOCBP que concorda em seguir as orientações contraceptivas durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de estágio IV PD-L1+ NSCLC. Pacientes com NSCLC escamoso ou não escamoso podem se inscrever. Status PD-L1 documentado (definido como 1% ou mais) conforme determinado por imuno-histoquímica com anticorpo anti-PD-L1 (IHC 22C3 pharmDx ou outro método de diagnóstico aprovado pela FDA) de um núcleo ou biópsia excisional (aspiração com agulha fina não é suficiente). Pacientes com CPNPC de células pequenas, grandes, neuroendócrino e/ou sarcomatóide são excluídos.

• Os participantes devem ter progredido no tratamento com um ICI anti-PD(L)1 administrado como monoterapia ou em combinação com outros inibidores de checkpoint ou outras terapias padrão/de investigação. A progressão do tratamento PD-1 é definida pelo cumprimento de todos os seguintes critérios:

  • Recebeu pelo menos 2 doses de um ICI anti-PD(L)1 aprovado administrado como agente único, em combinação com quimioterapia e/ou em combinação com outra terapia experimental.
  • Os participantes que progrediram em/dentro de 3 meses de terapia adjuvante com anti-PD(L)1 ICI serão elegíveis.
  • Progressão da doença demonstrada após anti-PD-1/L1 conforme definido por RECIST v1.1. A evidência inicial de DP deve ser confirmada por uma segunda avaliação não antes de 4 semanas a partir da data da primeira DP documentada.
  • A doença progressiva foi documentada dentro de 12 semanas a partir da última dose de mAb anti-PD-1/anti-PD-L1.
  • NOTA: A doença progressiva deve ser determinada como acima.
  • NOTA: Somente pacientes com doença progressiva primária em que a melhor resposta à terapia anti-PD(L)1 é DP ou SD menor que/igual a 6 meses são elegíveis. Se várias linhas anti-PD(L)1 foram recebidas, o paciente é elegível se a resposta for semelhante (PD ou SD menor que/igual a 6 meses) para todas as linhas anti-PD(L)1 de terapia.
  • NOTA: Esta determinação é feita pelo investigador responsável pelo tratamento. Uma vez confirmado o PD, a data inicial da documentação do PD será considerada a data do PD.
  • NOTA: Anti-PD(L)1 ICI não precisa ser a linha mais recente de terapia administrada.

• Os pacientes com doença do SNC são elegíveis se as metástases do SNC forem tratadas e consideradas estáveis ​​antes da data de inscrição.

  • OBSERVAÇÃO: Todos os pacientes serão submetidos a imagens do SNC no momento da triagem. Pacientes com metástases cerebrais tratadas precisarão repetir imagens do SNC para documentar a estabilidade.
  • NOTA: A estabilidade é definida com base na aparência das lesões tratadas em um estudo cerebral de TC ou RM com contraste realizado como parte da triagem por radiologista, radioterapeuta ou neurocirurgião (o que for mais apropriado); ausência de metástases cerebrais novas ou crescentes; e não necessitar mais de esteróides sistêmicos (≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) por pelo menos uma semana antes da inscrição.
  • OBSERVAÇÃO: O estudo de imagem cerebral por TC ou RM com contraste deve ser realizado não antes de 2 semanas após a intervenção cirúrgica e/ou radiológica mais recente.
  • NOTA: Se as lesões forem descobertas durante a triagem, o paciente pode ser elegível se as lesões forem tratadas e estáveis ​​com base nos critérios acima.
  • OBSERVAÇÃO: Pacientes com envolvimento leptomeníngeo (realce leptomeníngeo na ressonância magnética/TC e/ou citologia positiva do LCR) são excluídos independentemente da estabilidade.

• Tratamento(s) anterior(es)

  • NOTA: ICI anti-CTLA-4 anterior é permitido, mas não obrigatório.
  • OBSERVAÇÃO: Pacientes com condutor oncogênico conhecido (incluindo, entre outros, alterações de EGFR, ALK, ROS, MET) devem ter recebido e progredido a terapia específica para condutor.

• Vontade de receber repetidamente FMT administrado por via endoscópica (colonoscopia ou sigmoidoscopia) após o pré-procedimento de preparo intestinal necessário.

  • NOTA: Compreende os riscos infecciosos associados à administração de FMT. Embora o infusato de FMT tenha sido rastreado para bactérias, vírus, fungos e parasitas, existe o risco de transmissão de organismos infecciosos conhecidos e desconhecidos contidos nas fezes do doador. Bacteremia pós-FMT (por exemplo, E. coli), sepse e eventos fatais podem ocorrer raramente.
  • NOTA: Compreende os riscos não infecciosos associados à administração de FMT. Possível alergia e/ou anafilaxia a antígenos nas fezes do doador. Risco teórico de desenvolver doenças possivelmente relacionadas à microbiota intestinal do doador, incluindo, entre outros: obesidade, síndrome metabólica, doença cardiovascular, condições autoimunes, distúrbios alérgicos/atópicos, distúrbios neurológicos, condições psiquiátricas e malignidade.
  • NOTA: Entenda os riscos associados à endoscopia (colonoscopia ou sigmoidoscopia), incluindo risco de transmissão de infecção, perfuração colônica, pneumonia por aspiração e morte.
  • NOTA: Entenda que faltam dados sobre o risco de segurança a longo prazo do FMT.
• Presença de doença mensurável baseada em RECIST 1.1. Os pacientes precisam ter pelo menos uma lesão mensurável e uma lesão separada para biópsia. Pacientes com apenas 1 lesão podem ser inscritos após discussão com o Patrocinador-Investigador. As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.
• Capaz de fornecer núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral não previamente irradiada para passar por biópsia tumoral (núcleo, punção, incisional ou excisional). A biópsia deve atender a critérios mínimos de amostragem.
• Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.

• Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas, estimada pelo Gustave Roussy Immune Score (GRIm-Score); ou seja, não deve atender a mais de 1 dos seguintes critérios:

  • Albumina < 3,5 g/dL
  • Lactato desidrogenase (LDH) > LSN
  • Proporção neutrófilos-linfócitos (NLR) > 6

• Ter função de órgão adequada, conforme definido abaixo. As amostras devem ser coletadas até 28 dias antes do início da intervenção do estudo.

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/µL
  • Plaquetas ≥100 000/µL
  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/L (os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoietina e sem transfusão de concentrado de hemácias (GVP) nas últimas 2 semanas)
  • Creatinina OU depuração de creatinina medida ou calculada (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) (a depuração de creatinina (CrC) deve ser calculada de acordo com o padrão institucional) ≤1,5 ​​x LSN OU ≥30 mL/min para participantes com níveis de creatinina >1,5 x ULN institucional
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para participantes com metástases hepáticas)
  • Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT); Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes

• Critérios para pacientes com hepatite B e C:

  • A triagem para hepatite B e C é necessária.
  • Para pacientes positivos para hepatite B: Os pacientes que são positivos para hepatite B (isto é, HBsAg positivo) ou têm histórico de hepatite B (isto é, positivo para HBcAb ou histórico de infecção documentada por hepatite B) são elegíveis se tiverem recebido tratamento direcionado para hepatite B terapia antiviral por pelo menos 4 semanas e ter carga viral de HBV indetectável (HBV DNA) antes da inscrição. Os participantes devem permanecer na terapia antiviral durante a intervenção do estudo e seguir as diretrizes locais para a terapia antiviral HBV após a conclusão da intervenção do estudo.
  • Para pacientes positivos para hepatite C: Os pacientes que são positivos para hepatite C (isto é, anticorpo HCV reativo) ou têm histórico de hepatite C (isto é, histórico de infecção documentada por hepatite C) são elegíveis se tiverem recebido e completado tratamento antiviral direcionado para hepatite C terapia por pelo menos 4 semanas e carga viral de HCV indetectável (RNA de HCV) antes da inscrição.

Critério de exclusão:

• Diagnóstico de histologias de NSCLC não escamosas/adenocarcinomas, incluindo histologias de células pequenas, células grandes, neuroendócrinas e/ou sarcomatoides.

• Terapias anteriores:

  • Recebimento de agente(s) anterior(es) direcionado(s) ao microbioma intestinal, incluindo, entre outros: FMT, consórcios bacterianos definidos, espécies bacterianas únicas e/ou peptídeos derivados da microbiota.
  • Quimioterapia anterior, terapia direcionada e/ou terapia com moléculas pequenas dentro de 2 semanas (ou 4 meias-vidas) antes do dia 1 do estudo.
  • Radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início da intervenção do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Um washout de 2 semanas é permitido para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças, incluindo doenças do SNC.

• Presença de contraindicação(ões) absoluta(s) à administração de FMT:

  • megacoon tóxico
  • Alergias alimentares graves (por exemplo, frutos do mar, nozes, frutos do mar)
  • Doença inflamatória intestinal
• Pacientes que não se recuperaram adequadamente (isto é, endocrinopatia ≤Grau 1 ou na linha de base ou ≤Grau 2) de eventos adversos (EAs) devido a um agente administrado anteriormente.
• Um WOCBP que tem um teste de gravidez de urina positivo na Triagem. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

  • Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), SARS-CoV-2 e vacina contra febre tifóide .
  • Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras).

  --- NOTA: A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.

• Malignidade não hematológica concomitante dentro de 3 anos dos dados da primeira dose planejada de terapia, exceto para tumores com risco insignificante de metástase e/ou morte conforme definido abaixo:

  • Malignidades não invasivas adequadamente tratadas, incluindo, entre outros, melanoma in situ (MIS), carcinoma cutâneo de células escamosas (cSCC), in situ cSCC, carcinoma basocelular (BCC), CIS do colo do útero ou DCIS/LCIS da mama.
  • Adenocarcinoma de próstata em estágio inicial de baixo risco (T1-T2a N0 M0 e escore de Gleason ≤6 e PSA ≤10 ng/mL) para o qual o plano de tratamento é vigilância ativa, ou adenocarcinoma de próstata com recorrência apenas bioquímica com tempo documentado de duplicação do PSA de > 12 meses para os quais o plano de manejo é vigilância ativa.
  • Malignidades hematológicas indolentes para as quais o plano de manejo é vigilância ativa, incluindo mas não limitado a LLC/linfoma indolente. Pacientes com neoplasias hematológicas de alto risco (LMC, LLA, LMA, linfoma de Hodgkin ou não-Hodgkin) são excluídos mesmo que o plano de tratamento seja vigilância ativa.

• Metástases ativas (isto é, sintomáticas ou crescentes) do sistema nervoso central (SNC).

  • OBSERVAÇÃO: Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 2 semanas por imagem repetida (observe que a imagem repetida deve ser realizada durante a triagem), clinicamente estável e sem necessidade de esteróide tratamento por pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
  • NOTA: Pacientes com doença leptomeníngea são excluídos.
• Tem hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao inibidor anti-PD(L)1.

• Tem uma doença sistêmica que requer doses farmacológicas sistêmicas de corticosteroides superiores a 10 mg de prednisona por dia (ou equivalente).

  • NOTA: Os participantes que estão atualmente recebendo esteróides em uma dose de ≤ 10 mg por dia não precisam descontinuar os esteróides antes da inscrição.
  • NOTA: Os participantes que necessitam de esteroides tópicos, oftalmológicos, injetáveis ​​e/ou inalatórios não são excluídos do estudo.
  • NOTA: Os participantes com hipotireoidismo estável na reposição hormonal ou síndrome de Sjögren não são excluídos do estudo.
  • NOTA: Os participantes que necessitam de imunossupressão ativa (maior do que a dose de esteroides discutida acima) por qualquer motivo são excluídos do estudo.
• Tem história de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.

• Tem história de miocardite não infecciosa ou comorbidades cardíacas sintomáticas que requerem tratamento ativo.

  • OBSERVAÇÃO: Pacientes com histórico de insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classificação funcional III ou IV da New York Heart Association) são excluídos.
  • NOTA: Pacientes com histórico de angina instável, arritmia cardíaca grave não controlada ou infarto do miocárdio 6 meses antes da entrada no estudo são excluídos.

• Infecções ativas:

  • Qualquer infecção ativa que requeira terapia sistêmica.
  • Tuberculose ativa (bacilo da tuberculose).
  • Infecção ativa por COVID-19 e/ou exposição a SARS-CoV-2: resultado positivo de SARS-CoV-2 em amostras nasofaríngeas e/ou de fezes (por teste RT-PCR); Infecção ativa por COVID-19 (de acordo com as diretrizes do CDC); Exposição a paciente infectado com COVID-19 ativo (conforme confirmado pelo teste SARS-CoV-2 RT-PCR ou outro teste aprovado) conforme definido pelas diretrizes do CDC.
  • Infecção ativa pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Os pacientes serão avaliados para HIV durante a triagem.
  • Hepatite B ativa concomitante (definida como HBsAg positivo e/ou HBV DNA detectável) e infecção pelo vírus da Hepatite C (definida como anti-HCV Ab positivo e HCV RNA detectável).
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
• Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.
• Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.