Vom Responder abgeleitetes FMT (R-FMT) und Pembrolizumab bei rezidiviertem/refraktärem PD-L1-positivem NSCLC

Einschlusskriterien:

• Der Teilnehmer (oder gegebenenfalls ein gesetzlich zulässiger Vertreter) erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie.
• Männliche/weibliche Teilnehmer, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind.
• Männliche Teilnehmer: Ein männlicher Teilnehmer muss zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung ein Verhütungsmittel gemäß Anhang 3 dieses Protokolls anzuwenden und während dieses Zeitraums keine Samen zu spenden.
• Weibliche Teilnehmer: Eine weibliche Teilnehmerin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft: Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) oder A WOCBP, die sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien während des zu befolgen Behandlungszeitraum und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von PD-L1+ NSCLC im Stadium IV. Patienten mit entweder Plattenepithel- oder nicht-Plattenepithel-NSCLC können aufgenommen werden. Dokumentierter PD-L1-Status (definiert als 1 % oder höher), bestimmt durch Immunhistochemie mit Anti-PD-L1-Antikörper (IHC 22C3 pharmDx oder andere von der FDA zugelassene diagnostische Methode) aus einer Stanz- oder Exzisionsbiopsie (Feinnadelaspirat ist nicht ausreichend). Patienten mit kleinzelligem, großzelligem, neuroendokrinem und/oder sarkomatoidem NSCLC sind ausgeschlossen.

• Die Teilnehmer müssen Fortschritte bei der Behandlung mit einem Anti-PD(L)1-ICI gemacht haben, das entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Checkpoint-Inhibitoren oder anderen Standard-/Prüftherapien verabreicht wurde. Das Fortschreiten der PD-1-Behandlung wird durch die Erfüllung aller folgenden Kriterien definiert:

  • Hat mindestens 2 Dosen eines zugelassenen Anti-PD(L)1-ICI erhalten, das als Einzelwirkstoff, in Kombination mit einer Chemotherapie und/oder in Kombination mit einer anderen Prüftherapie verabreicht wurde.
  • Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die während/innerhalb von 3 Monaten nach der adjuvanten Therapie mit Anti-PD(L)1-ICI Fortschritte gemacht haben.
  • Nachgewiesene Krankheitsprogression nach Anti-PD-1/L1 gemäß RECIST v1.1. Der Erstnachweis einer PD ist durch eine Zweitbegutachtung frühestens 4 Wochen nach dem Datum der ersten dokumentierten PD zu bestätigen.
  • Progressive Erkrankung wurde innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis von Anti-PD-1/Anti-PD-L1-mAb dokumentiert.
  • HINWEIS: Fortschreitende Erkrankung muss wie oben bestimmt werden.
  • HINWEIS: Nur Patienten mit primär progredienter Erkrankung, bei denen das beste Ansprechen auf eine Anti-PD(L)1-Therapie eine PD oder SD von weniger als/gleich 6 Monaten ist, sind geeignet. Wenn mehrere Anti-PD(L)1-Linien erhalten wurden, ist der Patient geeignet, wenn das Ansprechen für alle Anti-PD(L)1-Therapielinien ähnlich ist (PD oder SD weniger als/gleich 6 Monate).
  • HINWEIS: Diese Bestimmung wird vom behandelnden Prüfarzt vorgenommen. Sobald die PD bestätigt ist, gilt das ursprüngliche Datum der PD-Dokumentation als das Datum der PD.
  • HINWEIS: Anti-PD(L)1 ICI muss nicht die neueste Therapielinie sein, die verabreicht wird.

• Patienten mit ZNS-Erkrankungen kommen in Frage, wenn ZNS-Metastasen vor dem Aufnahmedatum behandelt und als stabil erachtet werden.

  • HINWEIS: Alle Patienten werden zum Zeitpunkt des Screenings einer ZNS-Bildgebung unterzogen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen benötigen eine wiederholte ZNS-Bildgebung, um die Stabilität zu dokumentieren.
  • HINWEIS: Die Stabilität wird basierend auf dem Erscheinungsbild der behandelten Läsionen in einer kontrastverstärkten CT- oder MRT-Gehirnstudie definiert, die als Teil des Screenings von einem Radiologen, Radioonkologen oder Neurochirurgen (je nachdem, was am besten geeignet ist) durchgeführt wird; Fehlen neuer oder sich vergrößernder Hirnmetastasen; und mindestens eine Woche vor der Einschreibung keine systemischen Steroide (≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) mehr benötigen.
  • HINWEIS: Die kontrastverstärkte CT- oder MRT-Bildgebungsstudie des Gehirns sollte frühestens 2 Wochen nach dem letzten chirurgischen und/oder radiologischen Eingriff durchgeführt werden.
  • HINWEIS: Wenn während des Screenings Läsionen entdeckt wurden, kann der Patient berechtigt sein, wenn die Läsionen behandelt werden und basierend auf den oben genannten Kriterien stabil sind.
  • HINWEIS: Patienten mit leptomeningealer Beteiligung (leptomeningeale Verstärkung in der MRT/CT-Bildgebung und/oder positive Liquorzytologie) sind unabhängig von der Stabilität ausgeschlossen.

• Vorbehandlung(en)

  • HINWEIS: Eine vorherige Anti-CTLA-4-ICI ist zulässig, aber nicht erforderlich.
  • HINWEIS: Patienten mit bekannten onkogenen Treibern (einschließlich, aber nicht beschränkt auf EGFR-, ALK-, ROS-, MET-Veränderungen) müssen eine Treiber-spezifische Therapie erhalten und über diese hinausgegangen sein.

• Bereitschaft zur wiederholten endoskopischen Verabreichung von FMT (Koloskopie oder Sigmoidoskopie) nach der erforderlichen Darmvorbereitung vor dem Eingriff.

  • HINWEIS: Versteht Infektionsrisiken im Zusammenhang mit der FMT-Verabreichung. Obwohl das FMT-Infusat auf Bakterien, Viren, Pilze und Parasiten untersucht wurde, besteht das Risiko der Übertragung bekannter und unbekannter infektiöser Organismen, die im Spenderstuhl enthalten sind. Post-FMT-Bakteriämie (z. B. E. coli), Sepsis und tödliche Ereignisse können selten auftreten.
  • HINWEIS: Versteht nicht-infektiöse Risiken im Zusammenhang mit der FMT-Verabreichung. Mögliche Allergie und/oder Anaphylaxie gegen Antigene im Spenderstuhl. Theoretisches Risiko für die Entwicklung einer Krankheit, die möglicherweise mit der Darmmikrobiota des Spenders zusammenhängt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Fettleibigkeit, metabolisches Syndrom, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, allergische/atopische Erkrankungen, neurologische Erkrankungen, psychiatrische Erkrankungen und bösartige Erkrankungen.
  • HINWEIS: Verstehen Sie die mit der Endoskopie (Koloskopie oder Sigmoidoskopie) verbundenen Risiken, einschließlich des Risikos einer Infektionsübertragung, Dickdarmperforation, Aspirationspneumonie und Tod.
  • HINWEIS: Verstehen Sie, dass Daten zum langfristigen Sicherheitsrisiko von FMT fehlen.
• Vorhandensein einer messbaren Krankheit basierend auf RECIST 1.1. Die Patienten müssen mindestens eine messbare Läsion und eine separate Läsion für die Biopsie haben. Patienten mit nur 1 Läsion können nach Rücksprache mit dem Sponsor-Prüfarzt aufgenommen werden. Läsionen in einem zuvor bestrahlten Bereich gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.
• Kann eine neu erhaltene Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion bereitstellen, die zuvor nicht bestrahlt wurde, um sich einer Tumorbiopsie zu unterziehen (Stanz-, Stanz-, Inzisions- oder Exzisionsbiopsie). Die Biopsie muss minimale Stichprobenkriterien erfüllen.
• einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1 haben.

• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen, geschätzt anhand des Gustave Roussy Immune Score (GRIm-Score); d.h. darf nicht mehr als 1 der folgenden Kriterien erfüllen:

  • Albumin < 3,5 g/dl
  • Laktatdehydrogenase (LDH) > ULN
  • Verhältnis von Neutrophilen zu Lymphozyten (NLR) > 6

• Haben Sie eine angemessene Organfunktion wie unten definiert. Die Proben müssen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienintervention entnommen werden.

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/µL
  • Blutplättchen ≥100.000/µl
  • Hämoglobin ≥9,0 g/dl oder ≥5,6 mmol/l (Kriterien müssen ohne Erythropoetin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein)
  • Kreatinin ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) (Kreatinin-Clearance (CrC) sollte gemäß institutionellem Standard berechnet werden) ≤ 1,5 x ULN ODER ≥ 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininwerten > 1,5 x institutionelle ULN
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 × ULN
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen)
  • International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT); Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt

• Kriterien für Patienten mit Hepatitis B und C:

  • Ein Screening auf Hepatitis B und C ist erforderlich.
  • Für Hepatitis-B-positive Patienten: Patienten, die Hepatitis-B-positiv (d. h. HBsAg-positiv) sind oder eine Hepatitis-B-Vorgeschichte (d. h. HBcAb-positiv oder eine dokumentierte Hepatitis-B-Infektion in der Vorgeschichte) haben, kommen infrage, wenn sie gegen Hepatitis B behandelt wurden Antivirale Therapie für mindestens 4 Wochen und vor der Einschreibung keine nachweisbare HBV-Viruslast (HBV-DNA). Die Teilnehmer sollten während der gesamten Studienintervention auf antiviraler Therapie bleiben und die lokalen Richtlinien für die antivirale HBV-Therapie nach Abschluss der Studienintervention befolgen.
  • Für Hepatitis-C-positive Patienten: Patienten, die Hepatitis-C-positiv sind (d. h. HCV-Antikörper-reaktiv) oder eine Hepatitis-C-Vorgeschichte haben (d. h. eine dokumentierte Hepatitis-C-Infektion in der Vorgeschichte), sind geeignet, wenn sie ein gegen Hepatitis C gerichtetes antivirales Medikament erhalten und abgeschlossen haben Therapie mindestens 4 Wochen und haben vor der Einschreibung eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast (HCV-RNA).

Ausschlusskriterien:

• Diagnose von NSCLC-Histologien ohne Plattenepithelkarzinom/Adenokarzinom, einschließlich kleinzelliger, großzelliger, neuroendokriner und/oder sarkomatoider Histologien.

• Bisherige Therapien:

  • Erhalt von früheren Wirkstoffen, die auf das Darmmikrobiom abzielen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: FMT, definierte Bakterienkonsortien, einzelne Bakterienarten und/oder von Mikrobiota abgeleitete Peptide.
  • Vorherige Chemotherapie, zielgerichtete Therapie und/oder niedermolekulare Therapie innerhalb von 2 Wochen (oder 4 Halbwertszeiten) vor Studientag 1.
  • Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienintervention. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 2-wöchige Auswaschung ist für die palliative Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Krankheiten, einschließlich ZNS-Erkrankungen, zulässig.

• Vorhandensein einer absoluten Kontraindikation(en) für die FMT-Verabreichung:

  • Giftiger Megacoon
  • Schwere Nahrungsmittelallergien (z. B. Schalentiere, Nüsse, Meeresfrüchte)
  • Entzündliche Darmerkrankung
• Patienten, die sich von unerwünschten Ereignissen (AEs) aufgrund eines zuvor verabreichten Arzneimittels nicht ausreichend erholt haben (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn oder ≤ Grad 2 Endokrinopathie).
• Ein WOCBP, der beim Screening einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten.

  • Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), SARS-CoV-2- und Typhus-Impfstoff .
  • Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten).

  --- HINWEIS: Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.

• Gleichzeitige nicht-hämatologische Malignität innerhalb von 3 Jahren nach Daten der ersten geplanten Therapiedosis, außer bei Tumoren mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- und/oder Todesrisiko, wie unten definiert:

  • Angemessen behandelte nicht-invasive Malignome, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Melanom in situ (MIS), kutanes Plattenepithelkarzinom (cSCC), in situ cSCC, Basalzellkarzinom (BCC), CIS des Gebärmutterhalses oder DCIS/LCIS der Brust.
  • Prostata-Adenokarzinom mit niedrigem Risiko im Frühstadium (T1-T2a N0 M0 und Gleason-Score ≤ 6 und PSA ≤ 10 ng/ml), für das der Behandlungsplan eine aktive Überwachung ist, oder Prostata-Adenokarzinom mit rein biochemischem Rezidiv mit dokumentierter PSA-Verdopplungszeit von > 12 Monate, für die der Managementplan eine aktive Überwachung ist.
  • Indolente hämatologische Malignome, für die der Behandlungsplan eine aktive Überwachung ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf CLL/indolentes Lymphom. Patienten mit hämatologischen Malignomen mit hohem Risiko (CML, ALL, AML, Hodgkin- oder Non-Hodgkin-Lymphom) sind ausgeschlossen, auch wenn der Behandlungsplan eine aktive Überwachung ist.

• Aktive (d. h. symptomatische oder wachsende) Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS).

  • HINWEIS: Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 2 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Steroidbedarf Behandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention.
  • HINWEIS: Patienten mit leptomeningealer Erkrankung sind ausgeschlossen.
• Hat schwere Überempfindlichkeit (≥Grad 3) gegen Anti-PD(L)1-Hemmer.

• Hat eine systemische Erkrankung, die systemische pharmakologische Dosen von Kortikosteroiden von mehr als 10 mg täglich Prednison (oder Äquivalent) erfordert.

  • HINWEIS: Teilnehmer, die derzeit Steroide in einer Dosis von ≤ 10 mg täglich erhalten, müssen die Steroide vor der Einschreibung nicht absetzen.
  • HINWEIS: Teilnehmer, die topische, ophthalmologische, injizierte und/oder inhalative Steroide benötigen, sind nicht von der Studie ausgeschlossen.
  • HINWEIS: Teilnehmer mit einer durch Hormonersatz stabilen Hypothyreose oder Sjögren-Syndrom sind nicht von der Studie ausgeschlossen.
  • HINWEIS: Teilnehmer, die aus irgendeinem Grund eine aktive Immunsuppression (größer als die oben diskutierte Steroiddosis) benötigen, sind von der Studie ausgeschlossen.
• Hat eine Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.

• Hat eine Vorgeschichte von nicht-infektiöser Myokarditis oder symptomatischen kardialen Komorbiditäten, die eine aktive Behandlung erfordern.

  • HINWEIS: Patienten mit einer Vorgeschichte von symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz (New York Heart Association Functional Classification III oder IV) sind ausgeschlossen.
  • HINWEIS: Patienten mit einer Vorgeschichte von instabiler Angina pectoris, schwerer unkontrollierter Herzrhythmusstörung oder Myokardinfarkt 6 Monate vor Studieneintritt sind ausgeschlossen.

• Aktive Infektionen:

  • Jede aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
  • Aktive TB (Bacillus Tuberculosis).
  • Aktive COVID-19-Infektion und/oder Exposition gegenüber SARS-CoV-2: Positives SARS-CoV-2-Ergebnis bei Nasen-Rachen- und/oder Stuhlproben (mittels RT-PCR-Test); Aktive COVID-19-Infektion (gemäß CDC-Richtlinien); Exposition gegenüber einem aktiven COVID-19-infizierten Patienten (wie durch den SARS-CoV-2-RT-PCR-Test oder einen anderen zugelassenen Test bestätigt) gemäß den CDC-Richtlinien.
  • Aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Die Patienten werden während des Screenings auf HIV untersucht.
  • Gleichzeitige aktive Hepatitis-B- (definiert als HBsAg-positive und/oder nachweisbare HBV-DNA) und Hepatitis-C-Virus- (definiert als Anti-HCV-Ak-positive und nachweisbare HCV-RNA) Infektion.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ.