FMT pochodzące od osoby odpowiadającej (R-FMT) i pembrolizumab w nawracającym/opornym na leczenie NSCLC z PD-L1

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnik (lub prawnie akceptowany przedstawiciel, jeśli dotyczy) wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.
• Uczestnicy płci męskiej/żeńskiej, którzy w dniu podpisania świadomej zgody mają ukończone 18 lat.
• Uczestnicy płci męskiej: Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji zgodnie z Załącznikiem 3 do niniejszego protokołu w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.
• Uczestniczki: Uczestniczka jest uprawniona do udziału, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków: Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) lub WOCBP, która zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji podczas okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie NSCLC PD-L1+ w stadium IV. Pacjenci z płaskonabłonkowym lub niepłaskonabłonkowym NSCLC mogą się zapisać. Udokumentowany status PD-L1 (zdefiniowany jako 1% lub wyższy) określony metodą immunohistochemiczną z użyciem przeciwciała anty-PD-L1 (IHC 22C3 pharmDx lub inna metoda diagnostyczna zatwierdzona przez FDA) z biopsji gruboigłowej lub wycinającej (aspirat cienkoigłowy nie jest wystarczający). Pacjenci z drobnokomórkowym, wielkokomórkowym, neuroendokrynnym i/lub sarkomatoidem NSCLC są wykluczeni.

• Uczestnicy muszą mieć postęp w leczeniu za pomocą ICI anty-PD(L)1 podawanego w monoterapii lub w połączeniu z innymi inhibitorami punktów kontrolnych lub innymi terapiami standardowymi/badawczymi. Progresję leczenia PD-1 definiuje się poprzez spełnienie wszystkich poniższych kryteriów:

  • Otrzymał co najmniej 2 dawki zatwierdzonego ICI anty-PD(L)1 podanego jako pojedynczy środek, w połączeniu z chemioterapią i/lub w połączeniu z inną badaną terapią.
  • Kwalifikują się uczestnicy, u których nastąpiła progresja w trakcie lub w ciągu 3 miesięcy leczenia uzupełniającego za pomocą ICI anty-PD(L)1.
  • Wykazano progresję choroby po anty-PD-1/L1 zgodnie z RECIST v1.1. Wstępne objawy PD należy potwierdzić drugą oceną nie wcześniej niż 4 tygodnie od daty pierwszego udokumentowanego PD.
  • Udokumentowano postęp choroby w ciągu 12 tygodni od ostatniej dawki mAb anty-PD-1/anty-PD-L1.
  • UWAGA: Postęp choroby należy określić jak powyżej.
  • UWAGA: Kwalifikują się tylko pacjenci z chorobą pierwotnie postępującą, u których najlepszą odpowiedzią na leczenie anty-PD(L)1 jest PD lub SD mniejsze niż/równe 6 miesięcy. Jeśli otrzymano wiele linii anty-PD(L)1, pacjent kwalifikuje się, jeśli odpowiedź jest podobna (PD lub SD mniejsze niż/równe 6 miesięcy) dla wszystkich linii terapii anty-PD(L)1.
  • UWAGA: Decyzję tę podejmuje prowadzący badanie. Po potwierdzeniu PD początkowa data dokumentacji PD będzie uważana za datę PD.
  • UWAGA: Anty-PD(L)1 ICI nie musi być ostatnią stosowaną linią terapii.

• Pacjenci z chorobą OUN kwalifikują się, jeśli przerzuty do OUN są leczone i uznane za stabilne przed datą włączenia.

  • UWAGA: Wszyscy pacjenci zostaną poddani badaniu obrazowemu OUN w czasie badania przesiewowego. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu będą musieli powtórzyć obrazowanie OUN, aby udokumentować stabilność.
  • UWAGA: Stabilność jest określana na podstawie wyglądu leczonych zmian w badaniu CT lub MRI mózgu ze wzmocnieniem kontrastowym, przeprowadzonym jako część badania przesiewowego przez radiologa, radiologa onkologa lub neurochirurga (w zależności od tego, który z nich jest najbardziej odpowiedni); brak nowych lub powiększających się przerzutów do mózgu; i nie wymagają już ogólnoustrojowych sterydów (≤ 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika) przez co najmniej jeden tydzień przed włączeniem.
  • UWAGA: Badanie obrazowe mózgu metodą CT lub MRI ze wzmocnieniem kontrastowym należy wykonać nie wcześniej niż 2 tygodnie po ostatniej interwencji chirurgicznej i/lub radiologicznej.
  • UWAGA: Jeśli podczas badania przesiewowego wykryto zmiany chorobowe, pacjent może się kwalifikować, jeśli zmiany są leczone i stabilne w oparciu o powyższe kryteria.
  • UWAGA: Pacjenci z zajęciem opon mózgowo-rdzeniowych (wzmocnienie opon mózgowo-rdzeniowych w obrazowaniu MRI/CT i/lub pozytywny wynik cytologii płynu mózgowo-rdzeniowego) są wykluczeni niezależnie od stabilności.

• Wcześniejsze leczenie

  • UWAGA: Wcześniejsze ICI anty-CTLA-4 jest dozwolone, ale nie wymagane.
  • UWAGA: Pacjenci ze znanym onkogennym kierowcą (w tym między innymi zmianami EGFR, ALK, ROS, MET) muszą przejść terapię ukierunkowaną na kierowcę i u której wystąpiła progresja.

• Chęć wielokrotnego otrzymywania FMT podawanego endoskopowo (kolonoskopia lub sigmoidoskopia) po niezbędnym wstępnym przygotowaniu jelita.

  • UWAGA: Rozumie ryzyko zakaźne związane z podawaniem FMT. Chociaż wlew FMT został przebadany pod kątem bakterii, wirusów, grzybów i pasożytów, istnieje ryzyko przeniesienia znanych i nieznanych organizmów zakaźnych zawartych w kale dawcy. Rzadko mogą wystąpić bakteriemia po FMT (np. E. coli), posocznica i zdarzenia śmiertelne.
  • UWAGA: Rozumie ryzyko niezakaźne związane z podawaniem FMT. Możliwa alergia i/lub anafilaksja na antygeny w kale dawcy. Teoretyczne ryzyko rozwoju choroby prawdopodobnie związanej z mikroflorą jelitową dawcy, w tym między innymi: otyłości, zespołu metabolicznego, chorób układu krążenia, chorób autoimmunologicznych, zaburzeń alergicznych/atopowych, zaburzeń neurologicznych, zaburzeń psychicznych i nowotworów złośliwych.
  • UWAGA: Zapoznaj się z zagrożeniami związanymi z endoskopią (kolonoskopią lub sigmoidoskopią), w tym ryzykiem przeniesienia infekcji, perforacją okrężnicy, zachłystowym zapaleniem płuc i śmiercią.
  • UWAGA: Zrozum, że brakuje danych dotyczących długoterminowego ryzyka bezpieczeństwa związanego z FMT.
• Obecność mierzalnej choroby na podstawie RECIST 1.1. Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę i oddzielną zmianę do biopsji. Pacjenci z tylko 1 zmianą mogą zostać włączeni po omówieniu ze sponsorem-badaczem. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.
• Możliwość wykonania nowo uzyskanej biopsji gruboigłowej lub wycinającej zmiany nowotworowej, która nie była wcześniej naświetlana w celu wykonania biopsji guza (rdzeniowa, punktowa, nacinająca lub wycinająca). Biopsja musi spełniać minimalne kryteria pobierania próbek.
• Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.

• Oczekiwana długość życia wynosząca co najmniej 12 tygodni, oszacowana za pomocą Gustave Roussy Immune Score (GRIm-Score); tj. musi spełniać nie więcej niż 1 z następujących kryteriów:

  • Albumina < 3,5 g/dl
  • Dehydrogenaza mleczanowa (LDH) > GGN
  • Stosunek neutrofili do limfocytów (NLR) > 6

• Mają odpowiednią funkcję narządów, jak zdefiniowano poniżej. Próbki należy pobrać w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej.

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/µl
  • Płytki krwi ≥100 000/µl
  • Hemoglobina ≥9,0 g/dl lub ≥5,6 mmol/l (kryteria muszą być spełnione bez uzależnienia od erytropoetyny i bez transfuzji koncentratu krwinek czerwonych (pRBC) w ciągu ostatnich 2 tygodni)
  • Kreatynina LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) (klirens kreatyniny (CrC) należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji) ≤1,5 ​​x GGN LUB ≥30 ml/min dla uczestnika ze stężeniem kreatyniny >1,5 x instytucjonalna GGN
  • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN
  • AST (SGOT) i ALT (SGPT) ≤2,5 × GGN (≤5 × GGN dla uczestników z przerzutami do wątroby)
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT); Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych

• Kryteria dla pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B i C:

  • Wymagane są badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B i C.
  • Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B: Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B dodatnim (tj. HBsAg dodatni) lub z historią wirusowego zapalenia wątroby typu B (tj. dodatni HBcAb lub udokumentowanym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B) kwalifikują się, jeśli otrzymali skierowaną szczepionkę przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B terapii przeciwwirusowej przez co najmniej 4 tygodnie i mieć niewykrywalną miano wirusa HBV (DNA HBV) przed włączeniem do badania. Uczestnicy powinni pozostać na terapii przeciwwirusowej przez cały udział w badaniu i postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwwirusowego HBV po zakończeniu udziału w badaniu.
  • Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C: Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C (tj. z reaktywnością na obecność przeciwciał przeciwko HCV) lub z zapaleniem wątroby typu C w wywiadzie (tj. z udokumentowanym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C w wywiadzie) kwalifikują się, jeśli otrzymywali i ukończyli leczenie przeciwwirusowe ukierunkowane na wirusowe zapalenie wątroby typu C. terapii przez co najmniej 4 tygodnie i mieć niewykrywalną miano wirusa HCV (HCV RNA) przed włączeniem do badania.

Kryteria wyłączenia:

• Diagnostyka histologii niepłaskonabłonkowego/gruczolakoraka NSCLC, w tym histologii drobnokomórkowej, wielkokomórkowej, neuroendokrynnej i/lub sarkomatoidalnej.

• Wcześniejsze terapie:

  • Otrzymanie wcześniejszego środka (środków) ukierunkowanego na mikrobiom jelitowy, w tym między innymi: FMT, określone konsorcja bakteryjne, pojedyncze gatunki bakterii i/lub peptydy pochodzące z mikrobiomu.
  • Wcześniejsza chemioterapia, terapia celowana i/lub terapia małocząsteczkowa w ciągu 2 tygodni (lub 4 okresów półtrwania) przed badaniem Dzień 1.
  • Wcześniejsza radioterapia w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 2-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) chorób, w tym chorób OUN.

• Obecność bezwzględnego przeciwwskazania do podania FMT:

  • Toksyczny megakon
  • Ciężkie alergie pokarmowe (np. Skorupiaki, orzechy, owoce morza)
  • Zapalna choroba jelit
• Pacjenci, u których nie nastąpił odpowiedni powrót do zdrowia (tzn. endokrynopatia stopnia ≤ 1. lub na początku badania lub endokrynopatia ≤ 2. stopnia) po zdarzeniach niepożądanych (AE) spowodowanych wcześniej podanym lekiem.
• WOCBP, który ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu podczas badania przesiewowego. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, wymagany będzie test ciążowy z surowicy.

• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

  • Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, szczepionkę Bacillus Calmette-Guérin (BCG), SARS-CoV-2 i dur brzuszny .
  • Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
• Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej (w dawce przekraczającej 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych).

  --- UWAGA: Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.

• Jednoczesny niehematologiczny nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat od danych dotyczących pierwszej planowanej dawki leczenia, z wyjątkiem guzów o znikomym ryzyku przerzutów i/lub zgonu, jak określono poniżej:

  • Odpowiednio leczone nieinwazyjne nowotwory złośliwe, w tym między innymi czerniak in situ (MIS), rak płaskonabłonkowy skóry (cSCC), cSCC in situ, rak podstawnokomórkowy (BCC), CIS szyjki macicy lub DCIS/LCIS piersi.
  • Gruczolakoraka gruczołu krokowego we wczesnym stadium niskiego ryzyka (T1-T2a N0 M0 i wynik Gleasona ≤6 i PSA ≤10 ng/ml), dla którego planem postępowania jest aktywne monitorowanie, lub gruczolakorak gruczołu krokowego z nawrotem wyłącznie biochemicznym z udokumentowanym czasem podwojenia PSA > 12 miesięcy, dla których plan zarządzania obejmuje aktywny nadzór.
  • Indolentne nowotwory układu krwiotwórczego, dla których plan postępowania obejmuje aktywny nadzór, w tym między innymi PBL/chłoniaka indolentnego. Pacjenci z nowotworami hematologicznymi wysokiego ryzyka (CML, ALL, AML, chłoniak Hodgkina lub nieziarniczy) są wykluczeni, nawet jeśli plan postępowania obejmuje aktywny nadzór.

• Aktywne (tj. objawowe lub rosnące) przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

  • UWAGA: Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 2 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają sterydów leczenia przez co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
  • UWAGA: Pacjenci z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych są wykluczeni.
• Ma ciężką nadwrażliwość (stopień ≥ 3) na inhibitor anty-PD(L)1.

• Ma chorobę ogólnoustrojową, która wymaga ogólnoustrojowych dawek farmakologicznych kortykosteroidów większych niż 10 mg prednizonu na dobę (lub odpowiednika).

  • UWAGA: Uczestnicy, którzy obecnie otrzymują sterydy w dawce ≤10 mg na dobę, nie muszą odstawiać sterydów przed włączeniem.
  • UWAGA: Uczestnicy, którzy wymagają miejscowych, okulistycznych, wstrzykiwanych i/lub wziewnych sterydów, nie są wykluczani z badania.
  • UWAGA: Uczestnicy z niedoczynnością tarczycy stabilną po hormonalnej terapii hormonalnej lub zespołem Sjögrena nie są wykluczani z badania.
  • UWAGA: Uczestnicy, którzy z jakiegokolwiek powodu wymagają aktywnej immunosupresji (większej niż omówiona powyżej dawka sterydów) są wykluczeni z badania.
• Ma historię śródmiąższowej choroby płuc lub czynnego, niezakaźnego zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.

• Ma historię niezakaźnego zapalenia mięśnia sercowego lub objawowych chorób serca współistniejących wymagających aktywnego leczenia.

  • UWAGA: Wykluczeni są pacjenci z objawową zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie (klasyfikacja czynnościowa III lub IV wg NYHA).
  • UWAGA: Wykluczeni są pacjenci z niestabilną dławicą piersiową, poważną niekontrolowaną arytmią serca lub zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie 6 miesięcy przed włączeniem do badania.

• Aktywne infekcje:

  • Każda aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
  • Aktywna gruźlica (Bacillus tuberculosis).
  • Aktywna infekcja COVID-19 i/lub ekspozycja na SARS-CoV-2: Dodatni wynik SARS-CoV-2 w próbkach z nosogardzieli i/lub kału (w teście RT-PCR); Aktywna infekcja COVID-19 (zgodnie z wytycznymi CDC); Narażenie na aktywnego pacjenta zakażonego COVID-19 (potwierdzone za pomocą testu SARS-CoV-2 RT-PCR lub innego zatwierdzonego testu) zgodnie z wytycznymi CDC.
  • Aktywne zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Podczas badań przesiewowych pacjenci będą oceniani pod kątem obecności wirusa HIV.
  • Jednoczesne aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako HBsAg dodatni i/lub wykrywalny DNA HBV) i wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako anty-HCV Ab dodatni i wykrywalny RNA HCV).
• Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymaganiami badania.
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce leku próbnego.
• Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.