FMT dérivée du répondeur (R-FMT) et pembrolizumab dans le CPNPC PD-L1 positif en rechute/réfractaire

Critère d'intégration:

• Le participant (ou son représentant légalement acceptable, le cas échéant) fournit un consentement éclairé écrit pour l'essai.
• Participants masculins / féminins âgés d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
• Participants masculins : un participant masculin doit accepter d'utiliser une contraception telle que détaillée à l'annexe 3 de ce protocole pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.
• Participants féminins : Une participante est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique : Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) ou un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de NSCLC PD-L1+ de stade IV. Les patients atteints de NSCLC squameux ou non squameux peuvent s'inscrire. Statut PD-L1 documenté (défini comme 1 % ou plus) tel que déterminé par immunohistochimie avec un anticorps anti-PD-L1 (IHC 22C3 pharmDx ou autre méthode de diagnostic approuvée par la FDA) à partir d'une biopsie au trocart ou excisionnelle (l'aspiration à l'aiguille fine n'est pas suffisante). Les patients atteints d'un CPNPC à petites cellules, à grandes cellules, neuroendocrine et/ou sarcomatoïde sont exclus.

• Les participants doivent avoir progressé dans le traitement avec un ICI anti-PD(L)1 administré soit en monothérapie, soit en association avec d'autres inhibiteurs de points de contrôle ou d'autres thérapies standard/expérimentales. La progression du traitement PD-1 est définie en remplissant tous les critères suivants :

  • A reçu au moins 2 doses d'un ICI anti-PD(L)1 approuvé administré en monothérapie, en association avec une chimiothérapie et/ou en association avec un autre traitement expérimental.
  • Les participants qui ont progressé sur / dans les 3 mois suivant le traitement adjuvant avec anti-PD(L)1 ICI seront éligibles.
  • Progression démontrée de la maladie après anti-PD-1/L1 telle que définie par RECIST v1.1. La preuve initiale de PD doit être confirmée par une deuxième évaluation au plus tôt 4 semaines à compter de la date du premier PD documenté.
  • La progression de la maladie a été documentée dans les 12 semaines suivant la dernière dose de mAb anti-PD-1/anti-PD-L1.
  • REMARQUE : La progression de la maladie doit être déterminée comme ci-dessus.
  • REMARQUE : Seuls les patients atteints d'une maladie primaire progressive pour laquelle la meilleure réponse au traitement anti-PD(L)1 est une PD ou une DS inférieure ou égale à 6 mois sont éligibles. Si plusieurs lignes anti-PD(L)1 ont été reçues, le patient est éligible si la réponse est similaire (PD ou SD inférieur/égal à 6 mois) pour toutes les lignes de traitement anti-PD(L)1.
  • REMARQUE : Cette détermination est faite par l'investigateur traitant. Une fois la PD confirmée, la date initiale de la documentation de la PD sera considérée comme la date de la PD.
  • REMARQUE : Il n'est pas nécessaire que l'anti-PD(L)1 ICI soit la ligne de traitement la plus récente administrée.

• Les patients atteints d'une maladie du SNC sont éligibles si les métastases du SNC sont traitées et jugées stables avant la date d'inscription.

  • REMARQUE : Tous les patients subiront une imagerie du SNC au moment du dépistage. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées devront répéter l'imagerie du SNC pour documenter la stabilité.
  • REMARQUE : La stabilité est définie en fonction de l'apparence des lésions traitées lors d'une étude cérébrale CT ou IRM à contraste amélioré réalisée dans le cadre d'un dépistage par un radiologue, un radio-oncologue ou un neurochirurgien (selon ce qui est le plus approprié) ; absence de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion ; et ne nécessitant plus de stéroïdes systémiques (≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) pendant au moins une semaine avant l'inscription.
  • REMARQUE : L'étude d'imagerie cérébrale CT ou IRM avec contraste amélioré doit être effectuée au plus tôt 2 semaines après la plus récente intervention chirurgicale et/ou radiologique.
  • REMARQUE : Si des lésions ont été découvertes lors du dépistage, le patient peut être éligible si les lésions sont traitées et stables sur la base des critères ci-dessus.
  • REMARQUE : Les patients présentant une atteinte leptoméningée (rehaussement leptoméningé sur l'imagerie IRM/CT et/ou une cytologie positive du LCR) sont exclus quelle que soit la stabilité.

• Traitement(s) antérieur(s)

  • REMARQUE : L'ICI anti-CTLA-4 antérieur est autorisé mais pas obligatoire.
  • REMARQUE : Les patients présentant un conducteur oncogène connu (y compris, mais sans s'y limiter, les altérations de l'EGFR, de l'ALK, du ROS et du MET) doivent avoir reçu et progressé au-delà d'une thérapie spécifique au conducteur.

• Volonté de recevoir à plusieurs reprises une FMT administrée par endoscopie (coloscopie ou sigmoïdoscopie) après la préparation préalable de l'intestin nécessaire.

  • REMARQUE : comprend les risques infectieux associés à l'administration de FMT. Bien que l'infusat FMT ait fait l'objet d'un dépistage des bactéries, virus, champignons et parasites, il existe un risque de transmission d'organismes infectieux connus et inconnus contenus dans les selles du donneur. Une bactériémie post-FMT (par exemple, E. coli), une septicémie et des événements mortels peuvent rarement survenir.
  • REMARQUE : comprend les risques non infectieux associés à l'administration de FMT. Allergie et/ou anaphylaxie possibles aux antigènes dans les selles du donneur. Risque théorique de développer une maladie éventuellement liée au microbiote intestinal du donneur, y compris, mais sans s'y limiter : l'obésité, le syndrome métabolique, les maladies cardiovasculaires, les maladies auto-immunes, les troubles allergiques/atopiques, les troubles neurologiques, les troubles psychiatriques et les tumeurs malignes.
  • REMARQUE : Comprendre les risques associés à l'endoscopie (coloscopie ou sigmoïdoscopie), y compris le risque de transmission d'infection, de perforation du côlon, de pneumonie par aspiration et de décès.
  • REMARQUE : Comprenez que les données concernant le risque de sécurité à long terme de FMT font défaut.
• Présence d'une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1. Les patients doivent avoir au moins une lésion mesurable et une lésion distincte pour la biopsie. Les patients avec une seule lésion peuvent être inscrits après discussion avec le promoteur-investigateur. Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.
• Capable de fournir une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale non irradiée auparavant pour subir une biopsie tumorale (au trocart, à l'emporte-pièce, incisionnelle ou excisionnelle). La biopsie doit répondre à des critères d'échantillonnage minimaux.
• Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.

• Espérance de vie d'au moins 12 semaines, estimée à l'aide du score immunitaire de Gustave Roussy (GRIm-Score) ; c'est-à-dire qu'il ne doit pas répondre à plus d'un des critères suivants :

  • Albumine < 3,5 g/dL
  • Lactate déshydrogénase (LDH) > LSN
  • Rapport neutrophiles/lymphocytes (NLR) > 6

• Avoir une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous. Les échantillons doivent être prélevés dans les 28 jours précédant le début de l'intervention de l'étude.

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1500/µL
  • Plaquettes ≥100 000/µL
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L (les critères doivent être remplis sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentré de globules rouges (pRB) au cours des 2 dernières semaines)
  • Créatinine OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) (la clairance de la créatinine (CrC) doit être calculée selon la norme institutionnelle) ≤ 1,5 x LSN OU ≥ 30 mL/min pour le participant ayant des taux de créatinine > 1,5 x ULN institutionnel
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN
  • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques)
  • Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT); Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

• Critères pour les patients atteints d'hépatite B et C :

  • Le dépistage des hépatites B et C est obligatoire.
  • Pour les patients positifs pour l'hépatite B : les patients qui sont positifs pour l'hépatite B (c'est-à-dire positifs pour l'AgHBs) ou qui ont des antécédents d'hépatite B (c'est-à-dire positifs pour les anticorps anti-HBc ou des antécédents d'infection documentée par l'hépatite B) sont éligibles s'ils ont reçu un traitement dirigé contre l'hépatite B traitement antiviral pendant au moins 4 semaines et avoir une charge virale du VHB indétectable (ADN du VHB) avant l'inscription. Les participants doivent rester sous traitement antiviral tout au long de l'intervention de l'étude et suivre les directives locales pour le traitement antiviral du VHB après la fin de l'intervention de l'étude.
  • Pour les patients positifs à l'hépatite C : les patients positifs à l'hépatite C (c'est-à-dire réactifs aux anticorps du VHC) ou ayant des antécédents d'hépatite C (c'est-à-dire des antécédents d'infection documentée à l'hépatite C) sont éligibles s'ils ont reçu et terminé un traitement antiviral dirigé contre l'hépatite C. thérapie au moins 4 semaines et ont une charge virale du VHC indétectable (ARN du VHC) avant l'inscription.

Critère d'exclusion:

• Diagnostic des histologies non épidermoïdes/adénocarcinomes du NSCLC, y compris les histologies à petites cellules, à grandes cellules, neuroendocrines et/ou sarcomatoïdes.

• Thérapies antérieures :

  • Réception d'agent(s) antérieur(s) ciblant le microbiome intestinal, y compris, mais sans s'y limiter : FMT, consortiums bactériens définis, espèces bactériennes uniques et/ou peptides dérivés du microbiote.
  • Chimiothérapie antérieure, thérapie ciblée et / ou thérapie à petites molécules dans les 2 semaines (ou 4 demi-vies) avant le jour 1 de l'étude.
  • Radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début de l'intervention de l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage de 2 semaines est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) à une maladie, y compris une maladie du SNC.

• Présence de contre-indication(s) absolue(s) à l'administration de FMT :

  • Mégacoon toxique
  • Allergies alimentaires graves (par exemple, crustacés, noix, fruits de mer)
  • Maladie inflammatoire de l'intestin
• Patients qui ne se sont pas suffisamment rétablis (c'est-à-dire endocrinopathie de grade ≤ 1 ou au départ ou endocrinopathie de grade ≤ 2) suite à des événements indésirables (EI) dus à un agent précédemment administré.
• Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif lors du dépistage. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

  • Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG), SRAS-CoV-2 et vaccin contre la typhoïde .
  • Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs).

  --- REMARQUE : La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie physiologique de remplacement pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.

• Tumeurs malignes non hématologiques concomitantes dans les 3 ans suivant les données de la première dose de traitement prévue, à l'exception des tumeurs présentant un risque négligeable de métastases et/ou de décès, telles que définies ci-dessous :

  • Malignités non invasives traitées de manière adéquate, y compris, mais sans s'y limiter, le mélanome in situ (MIS), le carcinome épidermoïde cutané (cSCC), le cSCC in situ, le carcinome basocellulaire (BCC), le CIS du col de l'utérus ou le CCIS/LCIS du sein.
  • Adénocarcinome de la prostate de stade précoce à faible risque (T1-T2a N0 M0 et score de Gleason ≤6 et PSA ≤10 ng/mL) pour lequel le plan de prise en charge est la surveillance active, ou adénocarcinome de la prostate avec récidive uniquement biochimique avec temps de doublement du PSA documenté de > 12 mois pour lesquels le plan de gestion est une surveillance active.
  • Hématologies malignes indolentes pour lesquelles le plan de prise en charge est une surveillance active, y compris, mais sans s'y limiter, la LLC/lymphome indolent. Les patients atteints d'hémopathies malignes à haut risque (LMC, LAL, LAM, lymphome hodgkinien ou non hodgkinien) sont exclus même si le plan de prise en charge est la surveillance active.

• Métastases actives (c'est-à-dire symptomatiques ou en croissance) du système nerveux central (SNC).

  • REMARQUE : Les participants avec des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans preuve de progression pendant au moins 2 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage), cliniquement stables et sans exigence de stéroïde traitement pendant au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention à l'étude.
  • REMARQUE : Les patients atteints de maladie leptoméningée sont exclus.
• A une hypersensibilité sévère (≥ Grade 3) à l'inhibiteur anti-PD(L)1.

• A une maladie systémique qui nécessite des doses pharmacologiques systémiques de corticostéroïdes supérieures à 10 mg de prednisone par jour (ou équivalent).

  • REMARQUE : Les participants qui reçoivent actuellement des stéroïdes à une dose ≤ 10 mg par jour n'ont pas besoin d'arrêter les stéroïdes avant l'inscription.
  • REMARQUE : Les participants nécessitant des stéroïdes topiques, ophtalmologiques, injectés et/ou inhalés ne sont pas exclus de l'étude.
  • REMARQUE : Les participants souffrant d'hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou du syndrome de Sjögren ne sont pas exclus de l'étude.
  • REMARQUE : Les participants qui nécessitent une immunosuppression active (supérieure à la dose de stéroïdes mentionnée ci-dessus) pour une raison quelconque sont exclus de l'étude.
• A des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie active non infectieuse nécessitant des stéroïdes ou a une pneumonie actuelle.

• A des antécédents de myocardite non infectieuse ou de comorbidités cardiaques symptomatiques nécessitant une prise en charge active.

  • REMARQUE : Les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique (Classification fonctionnelle III ou IV de la New York Heart Association) sont exclus.
  • REMARQUE : Les patients ayant des antécédents d'angor instable, d'arythmie cardiaque grave non contrôlée ou d'infarctus du myocarde 6 mois avant l'entrée dans l'étude sont exclus.

• Infections actives :

  • Toute infection active nécessitant un traitement systémique.
  • Tuberculose active (Bacillus Tuberculosis).
  • Infection active au COVID-19 et/ou exposition au SRAS-CoV-2 : résultat positif au SRAS-CoV-2 sur des échantillons nasopharyngés et/ou de selles (par test RT-PCR) ; Infection active au COVID-19 (selon les directives du CDC); Exposition à un patient infecté par le COVID-19 actif (confirmé à l'aide du test SARS-CoV-2 RT-PCR ou d'un autre test approuvé) tel que défini par les directives du CDC.
  • Infection active par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Les patients seront évalués pour le VIH lors du dépistage.
  • Infection active concomitante par l'hépatite B (définie comme HBsAg positif et/ou l'ADN du VHB détectable) et le virus de l'hépatite C (défini comme l'anticorps anti-VHC positif et l'ARN du VHC détectable).
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
• A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.