FMT derivato da responder (R-FMT) e pembrolizumab nel NSCLC recidivante/refrattario positivo per PD-L1

Criterio di inclusione:

• Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione.
• Partecipanti maschi/femmine che hanno almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
• Partecipanti di sesso maschile: un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare un contraccettivo come dettagliato nell'Appendice 3 di questo protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.
• Partecipanti di sesso femminile: una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni: non è una donna in età fertile (WOCBP) o un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di NSCLC in stadio IV PD-L1+. Possono arruolarsi pazienti con NSCLC squamoso o non squamoso. Stato PD-L1 documentato (definito come 1% o superiore) come determinato mediante immunoistochimica con anticorpo anti-PD-L1 (IHC 22C3 pharmDx o altro metodo diagnostico approvato dalla FDA) da una biopsia centrale o escissionale (l'agoaspirato non è sufficiente). Sono esclusi i pazienti con NSCLC a piccole cellule, a grandi cellule, neuroendocrino e/o sarcomatoide.

• I partecipanti devono essere progrediti nel trattamento con un ICI anti-PD(L)1 somministrato in monoterapia o in combinazione con altri inibitori del checkpoint o altre terapie standard/sperimentali. La progressione del trattamento PD-1 è definita dal rispetto di tutti i seguenti criteri:

  • - Ha ricevuto almeno 2 dosi di un ICI anti-PD(L)1 approvato somministrato come agente singolo, in combinazione con chemioterapia e/o in combinazione con altra terapia sperimentale.
  • Saranno idonei i partecipanti che hanno progredito durante/entro 3 mesi dalla terapia adiuvante con ICI anti-PD(L)1.
  • Dimostrata progressione della malattia dopo anti-PD-1/L1 come definito da RECIST v1.1. L'evidenza iniziale di PD deve essere confermata da una seconda valutazione non prima di 4 settimane dalla data della prima PD documentata.
  • La progressione della malattia è stata documentata entro 12 settimane dall'ultima dose di mAb anti-PD-1/anti-PD-L1.
  • NOTA: la malattia progressiva deve essere determinata come sopra.
  • NOTA: sono ammissibili solo i pazienti con malattia primaria progressiva in cui la migliore risposta alla terapia anti-PD(L)1 è PD o DS inferiore a/uguale a 6 mesi. Se sono state ricevute più linee anti-PD(L)1, il paziente è idoneo se la risposta è simile (PD o SD inferiore a/uguale a 6 mesi) per tutte le linee di terapia anti-PD(L)1.
  • NOTA: Questa determinazione viene effettuata dall'investigatore curante. Una volta confermato il PD, la data iniziale della documentazione PD sarà considerata la data del PD.
  • NOTA: Non è necessario che l'ICI anti-PD(L)1 sia la linea di terapia più recente somministrata.

• I pazienti con malattia del SNC sono eleggibili se le metastasi del SNC sono trattate e ritenute stabili prima della data di arruolamento.

  • NOTA: tutti i pazienti saranno sottoposti a imaging del sistema nervoso centrale al momento dello screening. I pazienti con metastasi cerebrali trattate dovranno ripetere l'imaging del sistema nervoso centrale per documentare la stabilità.
  • NOTA: la stabilità è definita in base all'aspetto delle lesioni trattate su uno studio cerebrale TC o MRI con mezzo di contrasto eseguito come parte dello screening da radiologo, radioterapista o neurochirurgo (qualunque sia il più appropriato); assenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione; e non richiedere più steroidi sistemici (≤ 10 mg/giorno di prednisone o equivalente) per almeno una settimana prima dell'arruolamento.
  • NOTA: Lo studio di imaging cerebrale TC o MRI con mezzo di contrasto deve essere eseguito non prima di 2 settimane dopo l'ultimo intervento chirurgico e/o radiologico.
  • NOTA: se le lesioni sono state scoperte durante lo screening, il paziente può essere idoneo se le lesioni sono trattate e stabili in base ai criteri di cui sopra.
  • NOTA: i pazienti con coinvolgimento leptomeningeo (enhancement leptomeningeo all'imaging MRI/TC e/o citologia CSF positiva) sono esclusi indipendentemente dalla stabilità.

• Trattamento(i) precedente(i)

  • NOTA: l'ICI anti-CTLA-4 precedente è consentito ma non richiesto.
  • NOTA: i pazienti con driver oncogenico noto (compresi ma non limitati a alterazioni di EGFR, ALK, ROS, MET) devono aver ricevuto e progredito oltre la terapia specifica del conducente.

• Disponibilità a ricevere ripetutamente FMT somministrato per via endoscopica (colonscopia o sigmoidoscopia) dopo la necessaria preparazione dell'intestino prima della procedura.

  • NOTA: comprende i rischi infettivi associati alla somministrazione di FMT. Sebbene l'infuso di FMT sia stato sottoposto a screening per batteri, virus, funghi e parassiti, esiste il rischio di trasmissione di organismi infettivi noti e sconosciuti contenuti nelle feci del donatore. Raramente possono verificarsi batteriemia post-FMT (ad es. E. coli), sepsi ed eventi fatali.
  • NOTA: comprende i rischi non infettivi associati alla somministrazione di FMT. Possibile allergia e/o anafilassi agli antigeni nelle feci del donatore. Rischio teorico di sviluppare malattie possibilmente correlate al microbiota intestinale del donatore, inclusi ma non limitati a: obesità, sindrome metabolica, malattie cardiovascolari, condizioni autoimmuni, disturbi allergici/atopici, disturbi neurologici, condizioni psichiatriche e tumori maligni.
  • NOTA: Comprendere i rischi associati all'endoscopia (colonscopia o sigmoidoscopia) incluso il rischio di trasmissione di infezioni, perforazione del colon, polmonite ab ingestis e morte.
  • NOTA: Comprendere che mancano i dati relativi al rischio per la sicurezza a lungo termine di FMT.
• Presenza di malattia misurabile basata su RECIST 1.1. I pazienti devono avere almeno una lesione misurabile e una lesione separata per la biopsia. I pazienti con una sola lesione possono essere arruolati previa discussione con lo Sponsor-Investigatore. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
• In grado di fornire una biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale non precedentemente irradiata da sottoporre a biopsia tumorale (core, punch, incisionale o escissionale). La biopsia deve soddisfare i criteri minimi di campionamento.
• Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1.

• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane, stimata utilizzando il Gustave Roussy Immune Score (GRIm-Score); cioè, non deve soddisfare più di 1 dei seguenti criteri:

  • Albumina < 3,5 g/dL
  • Lattato deidrogenasi (LDH) > ULN
  • Rapporto neutrofili-linfociti (NLR) > 6

• Avere una funzione organica adeguata come definito di seguito. I campioni devono essere raccolti entro 28 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio.

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/µL
  • Piastrine ≥100 000/µL
  • Emoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/L (i criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle ultime 2 settimane)
  • Creatinina O clearance della creatinina misurata o calcolata (GFR può essere utilizzato anche al posto di creatinina o CrCl) (la clearance della creatinina (CrC) deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale) ≤1,5 ​​x ULN O ≥30 mL/min per partecipanti con livelli di creatinina >1,5 x ULN istituzionale
  • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN O bilirubina diretta ≤ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN per i partecipanti con metastasi epatiche)
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT); Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti

• Criteri per i pazienti con epatite B e C:

  • È richiesto lo screening per l'epatite B e C.
  • Per i pazienti positivi all'epatite B: I pazienti che sono positivi all'epatite B (cioè HBsAg positivi) o hanno una storia di epatite B (cioè HBcAb positivi o una storia di infezione da epatite B documentata) sono idonei se hanno ricevuto l'epatite B diretta terapia antivirale per almeno 4 settimane e hanno una carica virale HBV non rilevabile (HBV DNA) prima dell'arruolamento. I partecipanti devono rimanere in terapia antivirale per tutta la durata dell'intervento dello studio e seguire le linee guida locali per la terapia antivirale dell'HBV dopo il completamento dell'intervento dello studio.
  • Per i pazienti positivi all'epatite C: i pazienti che sono positivi all'epatite C (cioè reattivi agli anticorpi HCV) o hanno una storia di storia di epatite C (cioè storia di infezione da epatite C documentata) sono idonei se hanno ricevuto e completato l'antivirale diretto contro l'epatite C terapia per almeno 4 settimane e hanno una carica virale dell'HCV non rilevabile (HCV RNA) prima dell'arruolamento.

Criteri di esclusione:

• Diagnosi delle istologie del NSCLC non squamoso/adenocarcinomatoso comprese le istologie a piccole cellule, a grandi cellule, neuroendocrine e/o sarcomatoidi.

• Terapie precedenti:

  • Ricezione di uno o più agenti precedenti mirati al microbioma intestinale, inclusi ma non limitati a: FMT, consorzi batterici definiti, singole specie batteriche e/o peptidi derivati ​​dal microbiota.
  • Precedente chemioterapia, terapia mirata e/o terapia con piccole molecole entro 2 settimane (o 4 emivite) prima del giorno 1 dello studio.
  • - Precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 2 settimane per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) a malattie che includono malattie del sistema nervoso centrale.

• Presenza di una o più controindicazioni assolute alla somministrazione di FMT:

  • Megacoon tossico
  • Gravi allergie alimentari (ad es. Crostacei, noci, frutti di mare)
  • Malattia infiammatoria intestinale
• Pazienti che non si sono adeguatamente ripresi (ossia, endocrinopatia ≤Grado 1 o al basale o ≤Grado 2) da eventi avversi (AE) dovuti a un agente somministrato in precedenza.
• Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo allo Screening. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

  • Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, quanto segue: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), SARS-CoV-2 e vaccino contro il tifo .
  • I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori).

  --- NOTA: la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.

• Tumore maligno non ematologico concomitante entro 3 anni dai dati della prima dose di terapia pianificata ad eccezione dei tumori con un rischio trascurabile di metastasi e/o morte come definito di seguito:

  • Tumori maligni non invasivi adeguatamente trattati inclusi ma non limitati a melanoma in situ (MIS), carcinoma cutaneo a cellule squamose (cSCC), cSCC in situ, carcinoma basocellulare (BCC), CIS della cervice o DCIS/LCIS della mammella.
  • Adenocarcinoma prostatico in stadio iniziale a basso rischio (T1-T2a N0 M0 e punteggio di Gleason ≤6 e PSA ≤10 ng/mL) per il quale il piano di gestione prevede la sorveglianza attiva, o adenocarcinoma prostatico con recidiva solo biochimica con tempo di raddoppio del PSA documentato di > 12 mesi per i quali il piano di gestione è sorveglianza attiva.
  • Neoplasie ematologiche indolenti per le quali il piano di gestione è una sorveglianza attiva, incluso ma non limitato a CLL/linfoma indolente. I pazienti con neoplasie ematologiche ad alto rischio (LMC, LLA, LMA, linfoma di Hodgkin o non-Hodgkin) sono esclusi anche se il piano di gestione prevede la sorveglianza attiva.

• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) attive (cioè sintomatiche o in crescita).

  • NOTA: i partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 2 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening), clinicamente stabili e senza necessità di steroidi trattamento per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
  • NOTA: Sono esclusi i pazienti con malattia leptomeningea.
• Presenta grave ipersensibilità (≥Grado 3) all'inibitore anti-PD(L)1.

• Ha una malattia sistemica che richiede dosi farmacologiche sistemiche di corticosteroidi superiori a 10 mg al giorno di prednisone (o equivalente).

  • NOTA: i partecipanti che stanno attualmente ricevendo steroidi a una dose di ≤10 mg al giorno non devono interrompere gli steroidi prima dell'arruolamento.
  • NOTA: i partecipanti che richiedono steroidi topici, oftalmologici, iniettati e/o inalatori non sono esclusi dallo studio.
  • NOTA: i partecipanti con ipotiroidismo stabile con sostituzione ormonale o sindrome di Sjogren non sono esclusi dallo studio.
  • NOTA: i partecipanti che richiedono un'immunosoppressione attiva (superiore alla dose di steroidi discussa sopra) per qualsiasi motivo sono esclusi dallo studio.
• - Ha una storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.

• - Ha una storia di miocardite non infettiva o comorbilità cardiache sintomatiche che richiedono una gestione attiva.

  • NOTA: sono esclusi i pazienti con una storia di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classificazione funzionale III o IV della New York Heart Association).
  • NOTA: Sono esclusi i pazienti con anamnesi di angina instabile, grave aritmia cardiaca incontrollata o infarto del miocardio 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.

• Infezioni attive:

  • Qualsiasi infezione attiva che richieda una terapia sistemica.
  • TBC attiva (Bacillus Tuberculosis).
  • Infezione attiva da COVID-19 e/o esposizione a SARS-CoV-2: risultato SARS-CoV-2 positivo su campioni nasofaringei e/o feci (mediante test RT-PCR); Infezione attiva da COVID-19 (secondo le linee guida CDC); Esposizione a paziente con infezione attiva da COVID-19 (come confermato utilizzando il test SARS-CoV-2 RT-PCR o altro test approvato) come definito dalle linee guida CDC.
  • Infezione attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). I pazienti saranno valutati per l'HIV durante lo screening.
  • Infezione attiva concomitante da virus dell'epatite B (definita come HBsAg positiva e/o HBV DNA rilevabile) e virus dell'epatite C (definita come anti-HCV Ab positiva e HCV RNA rilevabile).
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del partecipante a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
• Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.