Responder-afledt FMT (R-FMT) og Pembrolizumab ved recidiverende/refraktær PD-L1 positiv NSCLC

Inklusionskriterier:

• Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) giver skriftligt informeret samtykke til forsøget.
• Mandlige/kvindelige deltagere, der er mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
• Mandlige deltagere: En mandlig deltager skal acceptere at bruge en prævention som beskrevet i appendiks 3 i denne protokol under behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd i denne periode.
• Kvindelige deltagere: En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende forhold gælder: Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) eller en WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen under behandlingsperiode og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af stadium IV PD-L1+ NSCLC. Patienter med enten pladeepitel eller ikke-pladeepitel NSCLC kan tilmeldes. Dokumenteret PD-L1-status (defineret som 1% eller mere) som bestemt ved immunhistokemi med anti-PD-L1-antistof (IHC 22C3 pharmDx eller anden FDA-godkendt diagnostisk metode) fra en kerne- eller excisionsbiopsi (finnålsaspirat er ikke tilstrækkeligt). Patienter med småcellet, storcellet, neuroendokrin og/eller sarcomatoid NSCLC er udelukket.

• Deltagerne skal være gået videre med behandling med en anti-PD(L)1 ICI indgivet enten som monoterapi eller i kombination med andre checkpoint-hæmmere eller andre standard-/undersøgelsesterapier. PD-1 behandlingsprogression defineres ved at opfylde alle følgende kriterier:

  • Har modtaget mindst 2 doser af en godkendt anti-PD(L)1 ICI administreret som et enkelt middel, i kombination med kemoterapi og/eller i kombination med anden undersøgelsesterapi.
  • Deltagere, der udviklede sig på/inden for 3 måneder efter adjuverende terapi med anti-PD(L)1 ICI, er kvalificerede.
  • Påvist sygdomsprogression efter anti-PD-1/L1 som defineret af RECIST v1.1. Det første bevis på PD skal bekræftes ved en anden vurdering tidligst 4 uger fra datoen for den første dokumenterede PD.
  • Progressiv sygdom er blevet dokumenteret inden for 12 uger fra den sidste dosis af anti-PD-1/anti-PD-L1 mAb.
  • BEMÆRK: Progressiv sygdom skal bestemmes som ovenfor.
  • BEMÆRK: Kun patienter med primær progressiv sygdom, hvor bedste respons på anti-PD(L)1-behandling er PD eller SD mindre end/lig med 6 måneder, er kvalificerede. Hvis der blev modtaget flere anti-PD(L)1-linjer, er patienten kvalificeret, hvis responset er ens (PD eller SD mindre end/lig med 6 måneder) for alle anti-PD(L)1-behandlingslinjer.
  • BEMÆRK: Denne bestemmelse foretages af den behandlende investigator. Når PD er bekræftet, vil den første dato for PD-dokumentation blive betragtet som datoen for PD.
  • BEMÆRK: Anti-PD(L)1 ICI behøver ikke at være den seneste behandlingslinje.

• Patienter med CNS-sygdom er berettigede, hvis CNS-metastaser behandles og anses for stabile før indskrivningsdatoen.

  • BEMÆRK: Alle patienter vil gennemgå CNS-billeddannelse på tidspunktet for screening. Patienter med behandlede hjernemetastaser vil have behov for gentagen CNS-billeddannelse for at dokumentere stabilitet.
  • BEMÆRK: Stabilitet er defineret baseret på udseendet af behandlede læsioner på en kontrastforstærket CT- eller MR-hjerneundersøgelse udført som en del af screening af radiolog, strålingsonkolog eller neurokirurg (alt efter hvad der er mest passende); fravær af nye eller forstørrende hjernemetastaser; og ikke længere kræver systemiske steroider (≤ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) i mindst en uge før indskrivning.
  • BEMÆRK: Den kontrastforstærkede CT- eller MR-hjernebilledundersøgelse bør udføres tidligst 2 uger efter seneste kirurgiske og/eller radiologiske indgreb.
  • BEMÆRK: Hvis læsioner blev opdaget under screening, kan patienten være berettiget, hvis læsionerne er behandlet og stabile baseret på ovenstående kriterier.
  • BEMÆRK: Patienter med leptomeningeal involvering (leptomeningeal forstærkning på MRI/CT-billeddannelse og/eller positiv CSF-cytologi) er udelukket uanset stabilitet.

• Tidligere behandling(er)

  • BEMÆRK: Tidligere anti-CTLA-4 ICI er tilladt, men ikke påkrævet.
  • BEMÆRK: Patienter med kendt onkogen driver (herunder men ikke begrænset til EGFR, ALK, ROS, MET-ændringer) skal have modtaget og gået videre forbi førerspecifik behandling.

• Vilje til gentagne gange at modtage FMT administreret endoskopisk (koloskopi eller sigmoidoskopi) efter nødvendig tarmforberedelse forud for proceduren.

  • BEMÆRK: Forstår smitsomme risici forbundet med FMT-administration. Selvom FMT-infusat er blevet screenet for bakterier, vira, svampe og parasitter, er der risiko for overførsel af kendte og ukendte smitsomme organismer indeholdt i donorafføringen. Post-FMT bakteriæmi (f.eks. E. coli), sepsis og fatale hændelser kan sjældent forekomme.
  • BEMÆRK: Forstår ikke-infektiøse risici forbundet med FMT-administration. Mulig allergi og/eller anafylaksi over for antigener i donorafføring. Teoretisk risiko for at udvikle sygdom, der muligvis er relateret til donor-tarmmikrobiota, herunder, men ikke begrænset til: fedme, metabolisk syndrom, kardiovaskulær sygdom, autoimmune tilstande, allergiske/atopiske lidelser, neurologiske lidelser, psykiatriske tilstande og malignitet.
  • BEMÆRK: Forstå risici forbundet med endoskopi (koloskopi eller sigmoidoskopi), herunder risiko for infektionsoverførsel, tyktarmsperforation, aspirationspneumoni og død.
  • BEMÆRK: Forstå, at data vedrørende den langsigtede sikkerhedsrisiko ved FMT mangler.
• Tilstedeværelse af målbar sygdom baseret på RECIST 1.1. Patienter skal have mindst én målbar læsion og en separat læsion til biopsi. Patienter med kun 1 læsion kan tilmeldes efter drøftelse med sponsor-investigator. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis der er påvist progression i sådanne læsioner.
• I stand til at give nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion, der ikke tidligere er bestrålet til at undergå tumorbiopsi (kerne, punch, incisional eller excisional). Biopsi skal opfylde minimale prøveudtagningskriterier.
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1.

• Forventet levetid på mindst 12 uger, som estimeret ved hjælp af Gustave Roussy Immune Score (GRIm-Score); dvs. må ikke opfylde mere end 1 af følgende kriterier:

  • Albumin < 3,5 g/dL
  • Lactatdehydrogenase (LDH) > ULN
  • Neutrofiler-til-lymfocytforhold (NLR) > 6

• Har tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor. Prøver skal indsamles inden for 28 dage før starten af ​​undersøgelsesintervention.

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/µL
  • Blodplader ≥100 000/µL
  • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/L (Kriterier skal være opfyldt uden erythropoietin-afhængighed og uden pakkede røde blodlegemer (pRBC) transfusion inden for de sidste 2 uger)
  • Kreatinin ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) (Kreatininclearance (CrC) skal beregnes pr. institutionel standard) ≤1,5 ​​x ULN ELLER ≥30 mL/min for deltager med kreatininniveauer >15. x institutionel ULN
  • Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for deltagere med levermetastaser)
  • International normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT); Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia

• Kriterier for patienter med hepatitis B og C:

  • Screening for hepatitis B og C er påkrævet.
  • For hepatitis B-positive patienter: Patienter, der er hepatitis B-positive (dvs. HBsAg-positive) eller har en historie med hepatitis B (dvs. HBcAb-positiv eller en historie med dokumenteret hepatitis B-infektion) er berettigede, hvis de har modtaget hepatitis B-rettet. antiviral terapi i mindst 4 uger og have upåviselig HBV-viral load (HBV-DNA) før tilmelding. Deltagerne bør forblive i antiviral terapi under undersøgelsesinterventionen og følge lokale retningslinjer for HBV antiviral terapi efter afslutningen af ​​undersøgelsesinterventionen.
  • For hepatitis C-positive patienter: Patienter, der er hepatitis C-positive (dvs. HCV-antistofreaktive) eller har en historie med hepatitis C (dvs. historie med dokumenteret hepatitis C-infektion) er berettigede, hvis de har modtaget og afsluttet hepatitis C-rettet antiviral medicin. behandling i mindst 4 uger og have upåviselig HCV viral load (HCV RNA) før tilmelding.

Ekskluderingskriterier:

• Diagnose af non-pladeepitel-/adenokarcinom NSCLC-histologier, herunder småcellede, storcellede, neuroendokrine og/eller sarkomatoide histologier.

• Tidligere behandlinger:

  • Modtagelse af tidligere midler rettet mod tarmmikrobiomet inklusive, men ikke begrænset til: FMT, definerede bakteriekonsortier, enkelte bakteriearter og/eller mikrobiota-afledte peptider.
  • Forudgående kemoterapi, målrettet terapi og/eller småmolekyleterapi inden for 2 uger (eller 4 halveringstider) før studiedag 1.
  • Forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af undersøgelsesintervention. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 2-ugers udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til sygdom, herunder CNS-sygdom.

• Tilstedeværelse af en eller flere absolut kontraindikationer til FMT-administration:

  • Giftig megacoon
  • Alvorlige diætallergier (f.eks. skaldyr, nødder, skaldyr)
  • Inflammatorisk tarmsygdom
• Patienter, som ikke er tilstrækkeligt restitueret (dvs. ≤grad 1 eller ved baseline eller ≤grad 2 endokrinopati) fra bivirkninger (AE'er) på grund af et tidligere administreret middel.
• En WOCBP, der har en positiv uringraviditetstest ved Screening. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

  • Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, varicella/zoster (skoldkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), SARS-CoV-2 og tyfusvaccine .
  • Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler).

  --- BEMÆRK: Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.

• Samtidig ikke-hæmatologisk malignitet inden for 3 år efter data fra første planlagte dosis af terapi bortset fra tumorer med en ubetydelig risiko for metastaser og/eller død som defineret nedenfor:

  • Tilstrækkeligt behandlede ikke-invasive maligniteter, herunder, men ikke begrænset til, melanom in situ (MIS), kutant pladecellekarcinom (cSCC), in situ cSCC, basalcellekarcinom (BCC), CIS i cervix eller DCIS/LCIS i bryst.
  • Lavrisiko tidligt stadie prostata adenokarcinom (T1-T2a N0 M0 og Gleason score ≤6 og PSA ≤10 ng/mL), for hvilket behandlingsplanen er aktiv overvågning, eller prostata adenokarcinom med kun biokemisk recidiv med dokumenteret PSA-doblingstid på > 12 måneder, hvor forvaltningsplanen er aktiv overvågning.
  • Indolente hæmatologiske maligniteter, for hvilke behandlingsplanen er aktiv overvågning, herunder men ikke begrænset til CLL/indolent lymfom. Patienter med højrisiko hæmatologiske maligniteter (CML, ALL, AML, Hodgkins eller non-Hodgkins lymfom) er udelukket, selvom behandlingsplanen er aktiv overvågning.

• Aktive (dvs. symptomatisk eller voksende) metastaser i centralnervesystemet (CNS).

  • BEMÆRK: Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 2 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at gentagen billeddannelse skal udføres under screening), klinisk stabile og uden krav om steroid behandling i mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesintervention.
  • BEMÆRK: Patienter med leptomeningeal sygdom er udelukket.
• Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for anti-PD(L)1-hæmmer.

• Har en systemisk sygdom, der kræver systemiske farmakologiske doser af kortikosteroider større end 10 mg dagligt prednison (eller tilsvarende).

  • BEMÆRK: Deltagere, der i øjeblikket får steroider i en dosis på ≤10 mg dagligt, behøver ikke at seponere steroider før tilmelding.
  • BEMÆRK: Deltagere, der kræver topiske, oftalmologiske, injicerede og/eller inhalationssteroider, er ikke udelukket fra undersøgelsen.
  • BEMÆRK: Deltagere med hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution eller Sjogrens syndrom er ikke udelukket fra undersøgelsen.
  • BEMÆRK: Deltagere, der af en eller anden grund kræver aktiv immunsuppression (større end steroiddosis diskuteret ovenfor) er udelukket fra undersøgelsen.
• Har en historie med interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs lungebetændelse, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis.

• Har en historie med ikke-infektiøs myokarditis eller symptomatisk hjertekomorbiditet, der kræver aktiv behandling.

  • BEMÆRK: Patienter med en historie med symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association Functional Classification III eller IV) er udelukket.
  • BEMÆRK: Patienter med en historie med ustabil angina, alvorlig ukontrolleret hjertearytmi eller myokardieinfarkt 6 måneder før studiestart er udelukket.

• Aktive infektioner:

  • Enhver aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
  • Aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
  • Aktiv COVID-19-infektion og/eller eksponering for SARS-CoV-2: Positivt SARS-CoV-2-resultat på nasopharyngeale og/eller afføringsprøver (ved RT-PCR-test); Aktiv COVID-19-infektion (i henhold til CDC-retningslinjer); Eksponering for aktiv COVID-19-inficeret patient (som bekræftet ved hjælp af SARS-CoV-2 RT-PCR-test eller anden godkendt test) som defineret i CDC-retningslinjer.
  • Aktiv human immundefekt virus (HIV) infektion. Patienter vil blive evalueret for HIV under screening.
  • Samtidig aktiv hepatitis B (defineret som HBsAg positiv og/eller påviselig HBV DNA) og hepatitis C virus (defineret som anti-HCV Ab positiv og påviselig HCV RNA) infektion.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i deltagerens bedste interesse at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
• Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.