Responder-avledet FMT (R-FMT) og Pembrolizumab ved residiverende/refraktær PD-L1 positiv NSCLC

Inklusjonskriterier:

• Deltakeren (eller juridisk akseptabel representant hvis aktuelt) gir skriftlig informert samtykke for utprøvingen.
• Mannlige/kvinnelige deltakere som er minst 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke.
• Mannlige deltakere: En mannlig deltaker må godta å bruke prevensjon som beskrevet i vedlegg 3 til denne protokollen under behandlingsperioden og i minst 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen og avstå fra å donere sæd i denne perioden.
• Kvinnelige deltakere: En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder: Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) eller en WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen under behandlingsperiode og i minst 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
• Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av stadium IV PD-L1+ NSCLC. Pasienter med enten plateepiteløs eller ikke-plateepitel NSCLC kan registreres. Dokumentert PD-L1-status (definert som 1 % eller mer) som bestemt av immunhistokjemi med anti-PD-L1-antistoff (IHC 22C3 pharmDx eller annen FDA-godkjent diagnostisk metode) fra en kjerne- eller eksisjonsbiopsi (finnålsaspirat er ikke tilstrekkelig). Pasienter med småcellet, storcellet, nevroendokrin og/eller sarkomatoid NSCLC er ekskludert.

• Deltakerne må ha kommet videre med behandling med en anti-PD(L)1 ICI administrert enten som monoterapi eller i kombinasjon med andre sjekkpunkthemmere eller andre standard-/undersøkelsesterapier. PD-1 behandlingsprogresjon er definert ved å oppfylle alle følgende kriterier:

  • Har mottatt minst 2 doser av en godkjent anti-PD(L)1 ICI administrert som enkeltmiddel, i kombinasjon med kjemoterapi og/eller i kombinasjon med annen undersøkelsesterapi.
  • Deltakere som har utviklet seg på/innen 3 måneder med adjuvant behandling med anti-PD(L)1 ICI vil være kvalifisert.
  • Påvist sykdomsprogresjon etter anti-PD-1/L1 som definert av RECIST v1.1. Det første beviset på PD skal bekreftes ved en ny vurdering ikke tidligere enn 4 uker fra datoen for den første dokumenterte PD.
  • Progressiv sykdom er dokumentert innen 12 uker fra siste dose av anti-PD-1/anti-PD-L1 mAb.
  • MERK: Progressiv sykdom må bestemmes som ovenfor.
  • MERK: Bare pasienter med primær progressiv sykdom der beste respons på anti-PD(L)1-behandling er PD eller SD mindre enn/lik 6 måneder er kvalifisert. Hvis flere anti-PD(L)1-linjer ble mottatt, er pasienten kvalifisert hvis responsen er lik (PD eller SD mindre enn/lik 6 måneder) for alle anti-PD(L)1-behandlingslinjer.
  • MERK: Denne avgjørelsen gjøres av den behandlende etterforskeren. Når PD er bekreftet, vil den første datoen for PD-dokumentasjonen bli ansett som datoen for PD.
  • MERK: Anti-PD(L)1 ICI trenger ikke være den siste behandlingslinjen som administreres.

• Pasienter med CNS-sykdom er kvalifisert dersom CNS-metastaser behandles og anses som stabile før innmeldingsdatoen.

  • MERK: Alle pasienter vil gjennomgå CNS-avbildning på tidspunktet for screening. Pasienter med behandlede hjernemetastaser vil trenge gjentatt CNS-avbildning for å dokumentere stabilitet.
  • MERK: Stabilitet er definert basert på utseendet til behandlede lesjoner på en kontrastforsterket CT- eller MR-hjernestudie utført som en del av screening av radiolog, strålingsonkolog eller nevrokirurg (avhengig av hva som er mest hensiktsmessig); fravær av nye eller forstørrende hjernemetastaser; og ikke lenger krever systemiske steroider (≤ 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) i minst én uke før registrering.
  • MERK: Den kontrastforsterkede CT- eller MR-hjerneavbildningsstudien bør utføres ikke tidligere enn 2 uker etter siste kirurgiske og/eller radiologiske intervensjon.
  • MERK: Hvis lesjoner ble oppdaget under screening, kan pasienten være kvalifisert hvis lesjonene er behandlet og stabile basert på kriteriene ovenfor.
  • MERK: Pasienter med leptomeningeal involvering (leptomeningeal forsterkning på MR/CT-avbildning og/eller positiv CSF-cytologi) ekskluderes uavhengig av stabilitet.

• Tidligere behandling(er)

  • MERK: Tidligere anti-CTLA-4 ICI er tillatt, men ikke nødvendig.
  • MERK: Pasienter med kjent onkogen driver (inkludert, men ikke begrenset til EGFR, ALK, ROS, MET-endringer) må ha mottatt og gått forbi førerspesifikk behandling.

• Vilje til gjentatte ganger å motta FMT administrert endoskopisk (koloskopi eller sigmoidoskopi) etter nødvendig tarmforberedelse før prosedyre.

  • MERK: Forstår smittsomme risikoer forbundet med FMT-administrasjon. Selv om FMT-infusat har blitt screenet for bakterier, virus, sopp og parasitter, er det en risiko for overføring av kjente og ukjente smittsomme organismer i donoravføringen. Post-FMT bakteriemi (f.eks. E. coli), sepsis og fatale hendelser kan sjelden forekomme.
  • MERK: Forstår ikke-smittsomme risikoer forbundet med FMT-administrasjon. Mulig allergi og/eller anafylaksi mot antigener i donoravføring. Teoretisk risiko for å utvikle sykdom muligens relatert til donor-tarmmikrobiota inkludert, men ikke begrenset til: fedme, metabolsk syndrom, kardiovaskulær sykdom, autoimmune tilstander, allergiske/atopiske lidelser, nevrologiske lidelser, psykiatriske tilstander og malignitet.
  • MERK: Forstå risiko forbundet med endoskopi (koloskopi eller sigmoidoskopi) inkludert risiko for infeksjonsoverføring, tykktarmsperforasjon, aspirasjonspneumoni og død.
  • MERK: Forstå at data vedrørende langsiktig sikkerhetsrisiko ved FMT mangler.
• Tilstedeværelse av målbar sykdom basert på RECIST 1.1. Pasienter må ha minst én målbar lesjon og en separat lesjon for biopsi. Pasienter med kun 1 lesjon kan registreres etter diskusjon med sponsor-etterforsker. Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.
• I stand til å gi nylig oppnådd kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon som ikke tidligere er bestrålet for å gjennomgå tumorbiopsi (kjerne, punch, incisional eller excisional). Biopsi må oppfylle minimale prøvetakingskriterier.
• Ha en ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 1.

• Forventet levealder på minst 12 uker, beregnet ved bruk av Gustave Roussy Immune Score (GRIm-Score); dvs. må ikke oppfylle mer enn 1 av følgende kriterier:

  • Albumin < 3,5 g/dL
  • Laktatdehydrogenase (LDH) > ULN
  • Nøytrofiler-til-lymfocytt-forhold (NLR) > 6

• Ha tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor. Prøver må tas innen 28 dager før start av studieintervensjon.

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/µL
  • Blodplater ≥100 000/µL
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/L (kriteriene må oppfylles uten erytropoietinavhengighet og uten transfusjon av pakkede røde blodlegemer (pRBC) innen de siste 2 ukene)
  • Kreatinin ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl) (Kreatininclearance (CrC) skal beregnes per institusjonsstandard) ≤1,5 ​​x ULN ELLER ≥30 mL/min for deltaker med kreatininnivåer >15. x institusjonell ULN
  • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer >1,5 × ULN
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for deltakere med levermetastaser)
  • Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT); Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

• Kriterier for pasienter med hepatitt B og C:

  • Screening for hepatitt B og C er nødvendig.
  • For hepatitt B-positive pasienter: Pasienter som er hepatitt B-positive (dvs. HBsAg-positive) eller har en historie med hepatitt B (dvs. HBcAb-positiv, eller historie med dokumentert hepatitt B-infeksjon) er kvalifisert hvis de har mottatt hepatitt B-rettet. antiviral terapi i minst 4 uker og har upåviselig HBV-viral belastning (HBV-DNA) før registrering. Deltakerne bør forbli på antiviral terapi under studieintervensjonen og følge lokale retningslinjer for HBV antiviral terapi etter fullføring av studieintervensjonen.
  • For hepatitt C-positive pasienter: Pasienter som er hepatitt C-positive (dvs. HCV-antistoff-reaktive) eller har en historie med hepatitt C (dvs. historie med dokumentert hepatitt C-infeksjon) er kvalifisert hvis de har mottatt og fullført hepatitt C-rettet antiviralt middel. behandling i minst 4 uker og har upåviselig HCV viral belastning (HCV RNA) før registrering.

Ekskluderingskriterier:

• Diagnose av ikke-plateepitel/adenokarsinom NSCLC histologier inkludert småcellet, storcellet, nevroendokrine og/eller sarkomatoide histologier.

• Tidligere terapier:

  • Mottak av tidligere agent(er) rettet mot tarmmikrobiomet inkludert, men ikke begrenset til: FMT, definerte bakteriekonsortier, enkeltbakteriearter og/eller mikrobiota-avledede peptider.
  • Tidligere kjemoterapi, målrettet terapi og/eller småmolekylbehandling innen 2 uker (eller 4 halveringstider) før studiedag 1.
  • Forutgående strålebehandling innen 2 uker etter start av studieintervensjon. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 2-ukers utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤2 uker med strålebehandling) til sykdom inkludert CNS-sykdom.

• Tilstedeværelse av en absolutt kontraindikasjon for FMT-administrasjon:

  • Giftig megakon
  • Alvorlige diettallergier (f.eks. skalldyr, nøtter, sjømat)
  • Inflammatorisk tarmsykdom
• Pasienter som ikke har restituert tilstrekkelig (dvs. ≤grad 1 eller ved baseline eller ≤grad 2 endokrinopati) fra bivirkninger (AE) på grunn av et tidligere administrert middel.
• En WOCBP som har en positiv uringraviditetstest ved Screening. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet.

  • Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), SARS-CoV-2 og tyfusvaksine .
  • Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
• Har en diagnose av immunsvikt eller mottar kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet.

• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler).

  --- MERK: Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.

• Samtidig ikke-hematologisk malignitet innen 3 år etter data fra første planlagte behandlingsdose bortsett fra svulster med en ubetydelig risiko for metastaser og/eller død som definert nedenfor:

  • Tilstrekkelig behandlet ikke-invasive maligniteter inkludert, men ikke begrenset til melanom in situ (MIS), kutant plateepitelkarsinom (cSCC), in situ cSCC, basalcellekarsinom (BCC), CIS i livmorhalsen eller DCIS/LCIS i bryst.
  • Lavrisiko tidlig stadium prostata adenokarsinom (T1-T2a N0 M0 og Gleason score ≤6 og PSA ≤10 ng/mL) der behandlingsplanen er aktiv overvåking, eller prostata adenokarsinom med kun biokjemisk residiv med dokumentert PSA-doblingstid på > 12 måneder hvor forvaltningsplanen er aktiv overvåking.
  • Indolente hematologiske maligniteter der behandlingsplanen er aktiv overvåking inkludert, men ikke begrenset til, KLL/indolent lymfom. Pasienter med høyrisiko hematologiske maligniteter (KML, ALL, AML, Hodgkins eller non-Hodgkins lymfom) ekskluderes selv om behandlingsplanen er aktiv overvåking.

• Aktive (dvs. symptomatisk eller voksende) metastaser i sentralnervesystemet (CNS).

  • MERK: Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 2 uker ved gjentatt bildebehandling (merk at gjentatt avbildning bør utføres under screening), klinisk stabil og uten krav om steroid behandling i minst 14 dager før første dose av studieintervensjon.
  • MERK: Pasienter med leptomeningeal sykdom er ekskludert.
• Har alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor anti-PD(L)1-hemmer.

• Har en systemisk sykdom som krever systemiske farmakologiske doser av kortikosteroider større enn 10 mg daglig prednison (eller tilsvarende).

  • MERK: Deltakere som for øyeblikket får steroider i en dose på ≤10 mg daglig trenger ikke å seponere steroider før påmelding.
  • MERK: Deltakere som trenger aktuelle, oftalmologiske, injiserte og/eller inhalasjonssteroider er ikke ekskludert fra studien.
  • MERK: Deltakere med hypotyreose stabil på hormonsubstitusjon eller Sjogrens syndrom er ikke ekskludert fra studien.
  • MERK: Deltakere som trenger aktiv immunsuppresjon (større enn steroiddose diskutert ovenfor) av en eller annen grunn er ekskludert fra studien.
• Har en historie med interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.

• Har en historie med ikke-infeksiøs myokarditt eller symptomatisk hjertekomorbiditet som krever aktiv behandling.

  • MERK: Pasienter med en historie med symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association Functional Classification III eller IV) er ekskludert.
  • MERK: Pasienter med en historie med ustabil angina, alvorlig ukontrollert hjertearytmi eller hjerteinfarkt 6 måneder før studiestart er ekskludert.

• Aktive infeksjoner:

  • Enhver aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
  • Aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
  • Aktiv COVID-19-infeksjon og/eller eksponering for SARS-CoV-2: Positivt SARS-CoV-2-resultat på nasofaryngeale og/eller avføringsprøver (ved RT-PCR-test); Aktiv COVID-19-infeksjon (i henhold til CDC-retningslinjene); Eksponering for aktiv COVID-19-infisert pasient (som bekreftet ved bruk av SARS-CoV-2 RT-PCR-test eller annen godkjent test) som definert i retningslinjene for CDC.
  • Aktivt humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon. Pasienter vil bli evaluert for HIV under screening.
  • Samtidig aktiv hepatitt B (definert som HBsAg-positiv og/eller påviselig HBV-DNA) og hepatitt C-virus (definert som anti-HCV Ab-positiv og påvisbar HCV-RNA) infeksjon.
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens deltakelse under hele studiens varighet, eller som ikke er i deltakerens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
• Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.