재발성/불응성 PD-L1 양성 NSCLC에서 반응자 유래 FMT(R-FMT) 및 펨브롤리주맙

포함 기준:

• 참가자(또는 해당되는 경우 법적으로 허용되는 대리인)는 시험에 대한 서면 동의서를 제공합니다.
• 정보에 입각한 동의서에 서명한 날에 18세 이상인 남성/여성 참가자.
• 남성 참가자: 남성 참가자는 치료 기간 동안과 연구 치료의 마지막 투여 후 최소 120일 동안 이 프로토콜의 부록 3에 설명된 대로 피임을 사용하고 이 기간 동안 정자 기증을 삼가는 데 동의해야 합니다.
• 여성 참가자: 여성 참가자는 임신하지 않았거나 모유 수유 중이 아니며 다음 조건 중 하나 이상이 적용되는 경우 참가할 수 있습니다. 치료 기간 및 연구 치료의 마지막 투여 후 최소 120일 동안.
• 조직학적 또는 세포학적으로 IV기 PD-L1+ NSCLC의 진단이 확인되었습니다. 편평 또는 비편평 NSCLC 환자는 등록할 수 있습니다. 코어 또는 절제 생검(미세 바늘 흡인으로는 충분하지 않음)에서 항-PD-L1 항체(IHC 22C3 pharmDx 또는 기타 FDA 승인 진단 방법)를 사용한 면역조직화학에 의해 결정된 문서화된 PD-L1 상태(1% 이상으로 정의됨). 소세포, 대세포, 신경내분비 및/또는 육종성 NSCLC 환자는 제외됩니다.

• 참가자는 단독 요법으로 또는 다른 체크포인트 억제제 또는 기타 표준/연구 요법과의 조합으로 항 PD(L)1 ICI로 치료를 진행해야 합니다. PD-1 치료 진행은 다음 기준을 모두 충족하여 정의됩니다.

  • 승인된 항-PD(L)1 ICI를 화학 요법과 병용 및/또는 다른 조사 요법과 병용하여 단일 제제로 최소 2회 용량 투여했습니다.
  • 항-PD(L)1 ICI로 보조 요법을 받은 후 3개월 이내에 진행한 참가자가 자격이 있습니다.
  • RECIST v1.1에 의해 정의된 바와 같이 항-PD-1/L1 후 입증된 질병 진행. PD의 초기 증거는 첫 번째 문서화된 PD 날짜로부터 4주 이내에 두 번째 평가에 의해 확인되어야 합니다.
  • 진행성 질병은 항-PD-1/항-PD-L1 mAb의 마지막 투여로부터 12주 이내에 기록되었습니다.
  • 참고: 진행성 질병은 위와 같이 결정되어야 합니다.
  • 참고: 항-PD(L)1 요법에 대한 최상의 반응이 PD 또는 SD인 원발성 진행성 질환이 6개월 이하인 환자만 자격이 있습니다. 여러 항-PD(L)1 라인을 받은 경우, 모든 항-PD(L)1 라인 요법에 대해 반응이 유사하면(6개월 이하의 PD 또는 SD) 환자가 적합합니다.
  • 참고: 이 결정은 치료하는 조사자에 의해 이루어집니다. PD가 확인되면 PD 문서의 초기 날짜가 PD 날짜로 간주됩니다.
  • 참고: Anti-PD(L)1 ICI는 가장 최근에 투여된 치료법일 필요는 없습니다.

• 등록일 이전에 CNS 전이가 치료되고 안정적인 것으로 간주되는 경우 CNS 질환이 있는 환자는 자격이 있습니다.

  • 참고: 모든 환자는 스크리닝 시 CNS 이미징을 받게 됩니다. 뇌전이 치료를 받은 환자는 안정성을 기록하기 위해 반복적인 CNS 영상 촬영이 필요합니다.
  • 참고: 안정성은 방사선 전문의, 방사선 종양 전문의 또는 신경외과 의사(둘 중 가장 적절한 것)의 선별 검사의 일부로 수행된 조영 강화 CT 또는 MRI 뇌 연구에서 치료된 병변의 모양을 기반으로 정의됩니다. 새롭거나 커지는 뇌 전이의 부재; 등록 전 최소 1주 동안 더 이상 전신 스테로이드(≤ 10mg/일 프레드니손 또는 등가물)를 필요로 하지 않습니다.
  • 참고: 조영 증강 CT 또는 MRI 뇌 영상 연구는 가장 최근의 수술 및/또는 방사선 개입 후 2주 이내에 수행해야 합니다.
  • 참고: 스크리닝 중에 병변이 발견된 경우 위의 기준에 따라 병변이 치료되고 안정적이면 환자가 적합할 수 있습니다.
  • 참고: 연수막 관련 환자(MRI/CT 영상 및/또는 양성 CSF 세포학에서 연수막 강화)는 안정성에 관계없이 제외됩니다.

• 사전 치료

  • 참고: 이전 항 CTLA-4 ICI는 허용되지만 필수는 아닙니다.
  • 참고: 알려진 발암성 동인(EGFR, ALK, ROS, MET 변경을 포함하되 이에 국한되지 않음)이 있는 환자는 과거에 동인별 요법을 받고 진행해야 합니다.

• 필요한 장 준비 전 절차 후 내시경(대장경 또는 구불창자경)으로 FMT를 반복적으로 받을 의향이 있습니다.

  • 참고: FMT 관리와 관련된 감염 위험을 이해합니다. FMT 주입액이 박테리아, 바이러스, 진균 및 기생충에 대해 스크리닝되었지만 공여자 대변에 포함된 알려지거나 알려지지 않은 감염성 유기체가 전파될 위험이 있습니다. FMT 후 균혈증(예: 대장균), 패혈증 및 치명적인 사건이 드물게 발생할 수 있습니다.
  • 참고: FMT 관리와 관련된 비감염 위험을 이해합니다. 공여자 대변의 항원에 대한 가능한 알레르기 및/또는 아나필락시스. 비만, 대사 증후군, 심혈관 질환, 자가면역 질환, 알레르기/아토피 질환, 신경 질환, 정신 질환 및 악성 종양을 포함하나 이에 국한되지 않는 공여자 장내 미생물군과 관련이 있을 수 있는 질병 발병의 이론적 위험.
  • 참고: 감염 전파, 결장 천공, 흡인성 폐렴 및 사망의 위험을 포함하여 내시경 검사(대장경 검사 또는 S상 결장경 검사)와 관련된 위험을 이해하십시오.
  • 참고: FMT의 장기적인 안전 위험에 관한 데이터가 부족하다는 것을 이해하십시오.
• RECIST 1.1에 기반한 측정 가능한 질병의 존재. 환자는 적어도 하나의 측정 가능한 병변과 생검을 위한 별도의 병변이 있어야 합니다. 병변이 1개뿐인 환자는 후원자-조사자와 논의한 후 등록할 수 있습니다. 이전에 조사된 영역에 위치한 병변은 이러한 병변에서 진행이 입증된 경우 측정 가능한 것으로 간주됩니다.
• 종양 생검(코어, 펀치, 절개 또는 절제)을 받기 위해 이전에 조사되지 않은 종양 병변의 새로 얻은 코어 또는 절제 생검을 제공할 수 있습니다. 생검은 최소한의 샘플링 기준을 충족해야 합니다.
• ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태가 0에서 1이어야 합니다.

• Gustave Roussy Immune Score(GRIm-Score)를 사용하여 추정한 최소 12주 기대 수명 즉, 다음 기준 중 하나 이상을 충족하지 않아야 합니다.

  • 알부민 < 3.5g/dL
  • 젖산 탈수소효소(LDH) > ULN
  • 호중구 대 림프구 비율(NLR) > 6

• 아래에 정의된 대로 적절한 기관 기능을 가지고 있어야 합니다. 표본은 연구 개입 시작 전 28일 이내에 수집해야 합니다.

  • 절대 호중구 수(ANC) ≥1500/µL
  • 혈소판 ≥100,000/µL
  • 헤모글로빈 ≥9.0g/dL 또는 ≥5.6mmol/L(최근 2주 이내에 에리스로포이에틴 의존성 및 포장 적혈구(pRBC) 수혈 없이 기준을 충족해야 함)
  • 크레아티닌 OR 측정 또는 계산된 크레아티닌 청소율(GFR은 크레아티닌 또는 CrCl 대신 사용할 수도 있음)(크레아티닌 청소율(CrC)은 기관 표준에 따라 계산해야 함) x 기관 ULN
  • 총 빌리루빈 ≤1.5 × ULN 또는 총 빌리루빈 수치가 >1.5 × ULN인 참가자의 경우 직접 빌리루빈 ≤ULN
  • AST(SGOT) 및 ALT(SGPT) ≤2.5 × ULN(간 전이 참가자의 경우 ≤5 × ULN)
  • 국제 표준화 비율(INR) 또는 프로트롬빈 시간(PT); 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) ≤1.5 × ULN

• B형 및 C형 간염 환자에 대한 기준:

  • B형 간염과 C형 간염에 대한 선별검사가 필요합니다.
  • B형 간염 양성 환자의 경우: B형 간염 양성(즉, HBsAg 양성)이거나 B형 간염 병력(즉, HBcAb 양성 또는 기록된 B형 간염 감염 병력)이 있는 환자는 B형 간염 지시를 받은 경우 자격이 있습니다. 최소 4주 동안 항바이러스 요법을 받았고 등록 전에 감지할 수 없는 HBV 바이러스 부하(HBV DNA)가 있는 경우. 참가자는 연구 중재 기간 내내 항바이러스 요법을 계속 받아야 하며 연구 중재 완료 후 HBV 항바이러스 요법에 대한 현지 지침을 따라야 합니다.
  • C형 간염 양성 환자의 경우: C형 간염 양성(즉, HCV 항체 반응성)이거나 C형 간염 병력(즉, 문서화된 C형 간염 감염 병력)이 있는 환자는 C형 간염 지시 항바이러스제를 받고 완료한 경우 자격이 있습니다. 최소 4주 동안 치료를 받고 등록 전에 검출할 수 없는 HCV 바이러스 부하(HCV RNA)가 있습니다.

제외 기준:

• 소세포, 대세포, 신경내분비 및/또는 육종양 조직학을 포함하는 비편평/선암종 NSCLC 조직학의 진단.

• 이전 치료법:

  • FMT, 정의된 박테리아 컨소시엄, 단일 박테리아 종 및/또는 미생물군 유래 펩타이드를 포함하되 이에 국한되지 않는 장내 미생물군집을 표적으로 하는 선행 제제 수령.
  • 연구 1일 전 2주(또는 4 반감기) 이전의 화학요법, 표적 요법 및/또는 소분자 요법.
  • 연구 개입 시작 2주 이내의 사전 방사선 요법. 참가자는 모든 방사선 관련 독성에서 회복되었고, 코르티코스테로이드가 필요하지 않으며, 방사선 폐렴이 없어야 합니다. 중추신경계 질환을 포함한 질병에 대한 완화 방사선(2주 이하의 방사선 요법)의 경우 2주 세척이 허용됩니다.

• FMT 투여에 대한 절대적 금기사항의 존재:

  • 유독한 메가쿤
  • 심한 식이 알레르기(예: 조개류, 견과류, 해산물)
  • 염증성 장 질환
• 이전에 투여한 약제로 인해 부작용(AE)으로부터 적절하게 회복되지 않은(즉, ≤등급 1 또는 기준선 또는 ≤등급 2 내분비병증) 환자.
• 스크리닝에서 양성 소변 임신 검사를 받은 WOCBP. 소변 검사가 양성이거나 음성으로 확인할 수 없는 경우 혈청 임신 검사가 필요합니다.

• 연구 약물의 첫 번째 투여 전 30일 이내에 생백신을 받았습니다.

  • 생백신의 예는 홍역, 볼거리, 풍진, 수두/대상포진(수두), 황열병, 광견병, Bacillus Calmette-Guérin(BCG), SARS-CoV-2 및 장티푸스 백신을 포함하지만 이에 국한되지 않습니다. .
  • 주사용 계절 인플루엔자 백신은 일반적으로 사멸 바이러스 백신이며 허용됩니다. 그러나 비강내 인플루엔자 백신(예: FluMist®)은 약독화 생백신이며 허용되지 않습니다.
• 면역결핍 진단을 받았거나 연구 약물의 첫 투여 전 14일 이내에 만성 전신 스테로이드 요법(프레드니손 등가물을 매일 10mg 초과 투여) 또는 다른 형태의 면역억제 요법을 받고 있는 환자.

• 지난 2년 동안 전신 치료(즉, 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있습니다.

  --- 참고: 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 기능 부전을 위한 생리적 코르티코스테로이드 대체 요법 등)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않으며 허용됩니다.

• 아래에 정의된 바와 같이 전이 및/또는 사망 위험이 무시할 수 있는 종양을 제외하고 최초 계획된 치료 용량의 데이터로부터 3년 이내에 동시에 발생하는 비혈액 악성 종양:

  • 상피 흑색종(MIS), 피부 편평 세포 암종(cSCC), 상피 내 cSCC, 기저 세포 암종(BCC), 자궁경부의 CIS 또는 유방의 DCIS/LCIS를 포함하되 이에 국한되지 않는 적절하게 치료된 비침습성 악성 종양.
  • 관리 계획이 능동 감시인 저위험 초기 단계 전립선 선암종(T1-T2a N0 M0 및 글리슨 점수 ≤6 및 PSA ≤10 ng/mL) 또는 문서화된 PSA 배증 시간이 있는 생화학적 재발이 있는 전립선 선암종 > 관리 계획이 활성 감시인 12개월.
  • CLL/지연성 림프종을 포함하되 이에 국한되지 않는 능동 감시 관리 계획인 지연성 혈액 악성 종양. 고위험 혈액암(CML, ALL, AML, 호지킨 림프종 또는 비호지킨 림프종) 환자는 관리 계획이 능동 감시인 경우에도 제외됩니다.

• 활동성(즉, 증상이 있거나 성장하는) 중추신경계(CNS) 전이.

  • 참고: 이전에 치료받은 뇌 전이가 있는 참가자는 방사선학적으로 안정적이고, 즉 반복 영상으로 최소 2주 동안 진행의 증거가 없고(선별 검사 중에 반복 영상을 수행해야 함) 임상적으로 안정적이며 스테로이드가 필요하지 않은 경우 참여할 수 있습니다. 연구 개입의 첫 번째 투여 전 최소 14일 동안 치료.
  • 참고: 연수막 질환 환자는 제외됩니다.
• 항-PD(L)1 억제제에 중증 과민증(≥3등급)이 있습니다.

• 매일 10mg 이상의 프레드니손(또는 이에 상응하는 것)의 코르티코스테로이드의 전신 약리학적 용량을 필요로 하는 전신 질환이 있습니다.

  • 참고: 현재 매일 10mg 이하의 용량으로 스테로이드를 투여받고 있는 참가자는 등록 전에 스테로이드를 중단할 필요가 없습니다.
  • 참고: 국소, 안과, 주사 및/또는 흡입 스테로이드가 필요한 참가자는 연구에서 제외되지 않습니다.
  • 참고: 호르몬 대체 또는 쇼그렌 증후군에 안정적인 갑상선 기능 저하증이 있는 참가자는 연구에서 제외되지 않습니다.
  • 참고: 어떤 이유로든 활성 면역 억제(위에서 논의한 스테로이드 용량보다 큼)가 필요한 참가자는 연구에서 제외됩니다.
• 간질성 폐질환 또는 스테로이드가 필요한 활동성 비감염성 폐렴의 병력이 있거나 현재 폐렴이 있는 경우.

• 비감염성 심근염 또는 적극적인 관리가 필요한 증후성 심장 동반 질환의 병력이 있는 경우.

  • 참고: 증상이 있는 울혈성 심부전(뉴욕 심장 협회 기능 분류 III 또는 IV)의 병력이 있는 환자는 제외됩니다.
  • 참고: 연구 시작 6개월 전에 불안정 협심증, 심각한 조절되지 않는 심장 부정맥 또는 심근 경색의 병력이 있는 환자는 제외됩니다.

• 활성 감염:

  • 전신 치료가 필요한 활동성 감염.
  • 활동성 결핵(Bacillus Tuberculosis).
  • 활동성 COVID-19 감염 및/또는 SARS-CoV-2에 대한 노출: 비인두 및/또는 대변 검체에서 SARS-CoV-2 양성 결과(RT-PCR 검사) 활성 COVID-19 감염(CDC 지침에 따름) CDC 지침에 따라 정의된 활성 COVID-19 감염 환자(SARS-CoV-2 RT-PCR 테스트 또는 기타 승인된 테스트를 사용하여 확인됨)에 대한 노출.
  • 활성 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염. 환자는 스크리닝 중에 HIV에 대해 평가됩니다.
  • 동시 활성 B형 간염(HBsAg 양성 및/또는 검출 가능한 HBV DNA로 정의됨) 및 C형 간염 바이러스(항-HCV Ab 양성 및 검출 가능한 HCV RNA로 정의됨) 감염.
• 연구 결과를 혼란스럽게 만들거나, 전체 연구 기간 동안 참가자의 참여를 방해하거나, 참여하는 것이 참가자에게 최선의 이익이 되지 않는 상태, 치료 또는 실험실 이상에 대한 병력 또는 현재 증거가 있는 경우, 치료 조사관의 의견.
• 임상시험의 요구 사항에 협조하는 데 방해가 되는 정신과적 또는 약물 남용 장애가 있음을 알고 있습니다.
• 스크리닝 방문에서 시작하여 시험 치료의 마지막 투약 후 120일까지 예상되는 연구 기간 내에 임신 또는 모유 수유 중이거나 임신 또는 아이의 아버지가 될 것으로 예상됩니다.
• 동종 조직/고형 장기 이식을 받았습니다.