Van responder afgeleide FMT (R-FMT) en pembrolizumab bij recidiverende/refractaire PD-L1-positieve NSCLC

Inclusiecriteria:

• De deelnemer (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger indien van toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek.
• Mannelijke/vrouwelijke deelnemers die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
• Mannelijke deelnemers: Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie zoals beschreven in bijlage 3 van dit protocol tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling en moet gedurende deze periode geen sperma doneren.
• Vrouwelijke deelnemers: Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing is: Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) of een WOCBP die ermee instemt de anticonceptierichtlijnen te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van stadium IV PD-L1+ NSCLC. Patiënten met squameuze of niet-squameuze NSCLC kunnen zich inschrijven. Gedocumenteerde PD-L1-status (gedefinieerd als 1% of meer) zoals bepaald door immunohistochemie met anti-PD-L1-antilichaam (IHC 22C3 pharmDx of andere door de FDA goedgekeurde diagnostische methode) uit een kern- of excisiebiopsie (fijnnaaldaspiraat is niet voldoende). Patiënten met kleincellige, grootcellige, neuro-endocriene en/of sarcomatoïde NSCLC zijn uitgesloten.

• Deelnemers moeten progressie hebben gemaakt met een behandeling met een anti-PD(L)1 ICI toegediend als monotherapie of in combinatie met andere checkpoint-remmers of andere standaard-/onderzoekstherapieën. De voortgang van de behandeling met PD-1 wordt bepaald door aan alle volgende criteria te voldoen:

  • Minstens 2 doses van een goedgekeurd anti-PD(L)1-ICI toegediend als monotherapie, in combinatie met chemotherapie en/of in combinatie met andere onderzoekstherapie.
  • Deelnemers die progressie boekten op/binnen 3 maanden na adjuvante therapie met anti-PD(L)1 ICI komen in aanmerking.
  • Aangetoonde ziekteprogressie na anti-PD-1/L1 zoals gedefinieerd door RECIST v1.1. Het eerste bewijs van PD moet worden bevestigd door een tweede beoordeling niet eerder dan 4 weken vanaf de datum van de eerste gedocumenteerde PD.
  • Progressieve ziekte is gedocumenteerd binnen 12 weken na de laatste dosis anti-PD-1/anti-PD-L1 mAb.
  • OPMERKING: Progressieve ziekte moet worden bepaald zoals hierboven.
  • OPMERKING: Alleen patiënten met primair progressieve ziekte waarbij de beste respons op anti-PD(L)1-therapie PD of SD is korter dan/gelijk aan 6 maanden komen in aanmerking. Als er meerdere anti-PD(L)1-lijnen zijn ontvangen, komt de patiënt in aanmerking als de respons vergelijkbaar is (PD of SD minder dan/gelijk aan 6 maanden) voor alle anti-PD(L)1-therapielijnen.
  • OPMERKING: Deze bepaling wordt gemaakt door de behandelend onderzoeker. Zodra PD is bevestigd, wordt de oorspronkelijke datum van PD-documentatie beschouwd als de datum van PD.
  • OPMERKING: Anti-PD(L)1 ICI hoeft niet de meest recent toegediende therapielijn te zijn.

• Patiënten met CZS-ziekte komen in aanmerking als CZS-metastasen vóór de datum van inschrijving worden behandeld en stabiel worden geacht.

  • OPMERKING: Alle patiënten ondergaan beeldvorming van het CZS op het moment van de screening. Patiënten met behandelde hersenmetastasen zullen herhaalde CZS-beeldvorming nodig hebben om de stabiliteit te documenteren.
  • OPMERKING: Stabiliteit wordt gedefinieerd op basis van het uiterlijk van behandelde laesies op een contrastversterkte CT- of MRI-hersenstudie uitgevoerd als onderdeel van screening door radioloog, stralingsoncoloog of neurochirurg (afhankelijk van wat het meest geschikt is); afwezigheid van nieuwe of groter wordende hersenmetastasen; en geen behoefte meer hebben aan systemische steroïden (≤ 10 mg/dag prednison of equivalent) gedurende ten minste één week voorafgaand aan inschrijving.
  • OPMERKING: Het contrastversterkte CT- of MRI-beeldvormingsonderzoek van de hersenen mag niet eerder dan 2 weken na de meest recente chirurgische en/of radiologische ingreep worden uitgevoerd.
  • OPMERKING: Als tijdens de screening laesies zijn ontdekt, kan de patiënt in aanmerking komen als de laesies worden behandeld en stabiel zijn op basis van de bovenstaande criteria.
  • OPMERKING: Patiënten met leptomeningeale betrokkenheid (leptomeningeale versterking op MRI/CT-beeldvorming en/of positieve CSF-cytologie) worden uitgesloten, ongeacht hun stabiliteit.

• Voorafgaande behandeling(en)

  • OPMERKING: Voorafgaande anti-CTLA-4 ICI is toegestaan ​​maar niet vereist.
  • OPMERKING: Patiënten met een bekende oncogene driver (inclusief maar niet beperkt tot EGFR-, ALK-, ROS-, MET-veranderingen) moeten een driver-specifieke therapie hebben gekregen en zijn verder gevorderd.

• Bereidheid om FMT herhaaldelijk endoscopisch toegediend te krijgen (colonoscopie of sigmoïdoscopie) na de noodzakelijke voorbereiding van de darm voorafgaand aan de procedure.

  • OPMERKING: Begrijpt besmettelijke risico's in verband met FMT-toediening. Hoewel FMT-infuus is gescreend op bacteriën, virussen, schimmels en parasieten, bestaat er een risico op overdracht van bekende en onbekende infectieuze organismen in de ontlasting van de donor. Post-FMT-bacteriëmie (bijv. E. coli), sepsis en fatale gebeurtenissen kunnen zelden voorkomen.
  • OPMERKING: Begrijpt niet-infectieuze risico's die verband houden met FMT-toediening. Mogelijke allergie en/of anafylaxie voor antigenen in donorontlasting. Theoretisch risico op het ontwikkelen van een ziekte die mogelijk verband houdt met de darmflora van de donor, inclusief maar niet beperkt tot: obesitas, metabool syndroom, hart- en vaatziekten, auto-immuunziekten, allergische/atopische aandoeningen, neurologische aandoeningen, psychiatrische aandoeningen en maligniteit.
  • OPMERKING: Begrijp de risico's die gepaard gaan met endoscopie (colonoscopie of sigmoïdoscopie), waaronder het risico van infectieoverdracht, colonperforatie, aspiratiepneumonie en overlijden.
  • OPMERKING: Begrijp dat gegevens over het langetermijnveiligheidsrisico van FMT ontbreken.
• Aanwezigheid van meetbare ziekte op basis van RECIST 1.1. Patiënten moeten ten minste één meetbare laesie hebben en een afzonderlijke laesie voor biopsie. Patiënten met slechts 1 laesie kunnen worden ingeschreven na overleg met Sponsor-Onderzoeker. Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond.
• In staat om nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie te geven van een tumorlaesie die niet eerder is bestraald om een ​​tumorbiopsie te ondergaan (kern-, punch-, incisie- of excisiebiopsie). Biopsie moet voldoen aan minimale bemonsteringscriteria.
• Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0 tot 1.

• Levensverwachting van minimaal 12 weken, geschat met behulp van de Gustave Roussy Immune Score (GRIm-Score); d.w.z. mag niet aan meer dan 1 van de volgende criteria voldoen:

  • Albumine < 3,5 g/dL
  • Lactaatdehydrogenase (LDH) > ULN
  • Neutrofielen-tot-lymfocytenratio (NLR) > 6

• Voldoende orgaanfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd. Specimens moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksinterventie worden verzameld.

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/µL
  • Bloedplaatjes ≥100 000/µL
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl of ≥ 5,6 mmol/l (er moet aan de criteria worden voldaan zonder erytropoëtineafhankelijkheid en zonder erytrocytentransfusie (pRBC) in de afgelopen 2 weken)
  • Creatinine OF gemeten of berekende creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) (Creatinineklaring (CrC) moet worden berekend volgens de standaard van de instelling) ≤1,5 ​​x ULN OF ≥30 ml/min voor deelnemers met creatininewaarden >1,5 x institutionele ULN
  • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​×ULN OF direct bilirubine ≤ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden >1,5 × ULN
  • ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN voor deelnemers met levermetastasen)
  • Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT); Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN tenzij de deelnemer anticoagulantia krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt

• Criteria voor patiënten met hepatitis B en C:

  • Screening op hepatitis B en C is verplicht.
  • Voor hepatitis B-positieve patiënten: Patiënten die hepatitis B-positief zijn (d.w.z. HBsAg-positief) of een voorgeschiedenis van hepatitis B hebben (d.w.z. HBcAb-positief of een voorgeschiedenis van gedocumenteerde hepatitis B-infectie) komen in aanmerking als zij hepatitis B-gerichte antivirale therapie gedurende ten minste 4 weken en een niet-detecteerbare HBV-virale belasting (HBV-DNA) hebben voorafgaand aan inschrijving. Deelnemers moeten tijdens de studieinterventie antivirale therapie blijven gebruiken en na voltooiing van de studieinterventie de lokale richtlijnen voor HBV-antivirale therapie volgen.
  • Voor hepatitis C-positieve patiënten: Patiënten die hepatitis C-positief zijn (d.w.z. HCV-antilichaamreactief) of een voorgeschiedenis van hepatitis C hebben (d.w.z. een voorgeschiedenis van gedocumenteerde hepatitis C-infectie) komen in aanmerking als ze hepatitis C-gerichte antivirale middelen hebben ontvangen en voltooid. behandeling van ten minste 4 weken en een niet-detecteerbare HCV-virale belasting (HCV-RNA) hebben voorafgaand aan inschrijving.

Uitsluitingscriteria:

• Diagnose van niet-squameus/adenocarcinoom NSCLC-histologieën, waaronder kleincellige, grootcellige, neuro-endocriene en/of sarcomatoïde histologieën.

• Eerdere therapieën:

  • Ontvangst van eerdere agent(en) gericht op het darmmicrobioom, inclusief maar niet beperkt tot: FMT, gedefinieerde bacteriële consortia, enkele bacteriesoorten en/of microbiota-afgeleide peptiden.
  • Voorafgaande chemotherapie, gerichte therapie en/of therapie met kleine moleculen binnen 2 weken (of 4 halfwaardetijden) voorafgaand aan studiedag 1.
  • Voorafgaande radiotherapie binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksinterventie. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 2 weken is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) voor ziekten, waaronder CZS-aandoeningen.

• Aanwezigheid van een absolute contra-indicatie(s) voor FMT-toediening:

  • Giftige megacoon
  • Ernstige dieetallergieën (bijv. Schaaldieren, noten, zeevruchten)
  • Inflammatoire darmziekte
• Patiënten die niet adequaat zijn hersteld (d.w.z. ≤Graad 1 of bij baseline of ≤Graad 2 endocrinopathie) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.
• Een WOCBP die een positieve urinezwangerschapstest heeft bij Screening. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen.

  • Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), SARS-CoV-2 en tyfusvaccin .
  • Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva).

  --- OPMERKING: Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.

• Gelijktijdige niet-hematologische maligniteit binnen 3 jaar na gegevens van de eerste geplande dosis therapie, behalve voor tumoren met een verwaarloosbaar risico op metastase en/of overlijden zoals hieronder gedefinieerd:

  • Adequaat behandelde niet-invasieve maligniteiten, waaronder maar niet beperkt tot melanoma in situ (MIS), cutaan plaveiselcelcarcinoom (cSCC), in situ cSCC, basaalcelcarcinoom (BCC), CIS van de cervix of DCIS/LCIS van de borst.
  • Prostaatadenocarcinoom in een vroeg stadium met een laag risico (T1-T2a N0 M0 en Gleason-score ≤6 en PSA ≤10 ng/ml) waarvoor het behandelplan actief toezicht is, of prostaatadenocarcinoom met alleen biochemisch recidief met gedocumenteerde PSA-verdubbelingstijd van > 12 maanden waarvoor het beheersplan actief toezicht is.
  • Indolente hematologische maligniteiten waarvoor het behandelplan actief toezicht is, inclusief maar niet beperkt tot CLL/indolent lymfoom. Patiënten met hematologische maligniteiten met een hoog risico (CML, ALL, AML, Hodgkin- of non-Hodgkin-lymfoom) worden uitgesloten, zelfs als het behandelplan actief toezicht is.

• Actieve (d.w.z. symptomatische of groeiende) metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS).

  • OPMERKING: Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 2 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de screening), klinisch stabiel en zonder vereiste van steroïden behandeling gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie.
  • OPMERKING: Patiënten met leptomeningeale ziekte zijn uitgesloten.
• Heeft ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor anti-PD(L)1-remmers.

• Heeft een systemische ziekte die systemische farmacologische doses corticosteroïden van meer dan 10 mg prednison per dag (of equivalent) vereist.

  • OPMERKING: Deelnemers die momenteel steroïden krijgen in een dosis van ≤10 mg per dag, hoeven niet te stoppen met steroïden voorafgaand aan de inschrijving.
  • OPMERKING: Deelnemers die topische, oftalmologische, geïnjecteerde en/of inhalatiesteroïden nodig hebben, worden niet uitgesloten van het onderzoek.
  • OPMERKING: Deelnemers met hypothyreoïdie die stabiel zijn op hormoonvervanging of het syndroom van Sjögren worden niet uitgesloten van het onderzoek.
  • OPMERKING: Deelnemers die om welke reden dan ook actieve immunosuppressie nodig hebben (hoger dan de hierboven besproken dosis steroïden), worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.
• Heeft een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis.

• Heeft een voorgeschiedenis van niet-infectieuze myocarditis of symptomatische cardiale comorbiditeiten die actieve behandeling vereisen.

  • OPMERKING: Patiënten met een voorgeschiedenis van symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association Functional Classification III of IV) zijn uitgesloten.
  • OPMERKING: Patiënten met een voorgeschiedenis van onstabiele angina pectoris, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen of een myocardinfarct 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek zijn uitgesloten.

• Actieve infecties:

  • Elke actieve infectie die systemische therapie vereist.
  • Actieve tbc (Bacillus Tuberculose).
  • Actieve COVID-19-infectie en/of blootstelling aan SARS-CoV-2: positief SARS-CoV-2-resultaat op nasofarynx- en/of ontlastingsmonsters (door RT-PCR-test); Actieve COVID-19-infectie (volgens CDC-richtlijnen); Blootstelling aan een actieve met COVID-19 geïnfecteerde patiënt (zoals bevestigd met behulp van de SARS-CoV-2 RT-PCR-test of een andere goedgekeurde test) zoals gedefinieerd in de CDC-richtlijnen.
  • Actieve infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Patiënten worden tijdens de screening op hiv beoordeeld.
  • Gelijktijdige actieve infectie met hepatitis B (gedefinieerd als HBsAg-positief en/of detecteerbaar HBV-DNA) en hepatitis C-virus (gedefinieerd als anti-HCV Ab-positief en detecteerbaar HCV-RNA).
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de deelnemer gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de deelnemer is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
• Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad.