Responderiperäinen FMT (R-FMT) ja pembrolitsumabi uusiutuneessa/refraktaarisessa PD-L1-positiivisessa NSCLC:ssä

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistuja (tai tarvittaessa laillisesti hyväksyttävä edustaja) antaa kirjallisen tietoisen suostumuksen kokeeseen.
• Mies/nainen osallistujat, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.
• Miesosallistujat: Miespuolisen osallistujan on suostuttava käyttämään tämän protokollan liitteessä 3 kuvattua ehkäisyä hoitojakson aikana ja vähintään 120 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen ja pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana.
• Naispuoliset osallistujat: Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana, ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy: Ei hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP) tai WOCBP, joka suostuu noudattamaan ehkäisyohjeita raskauden aikana. hoitojakson ajan ja vähintään 120 päivän ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu vaiheen IV PD-L1+ NSCLC:n diagnoosi. Potilaat, joilla on joko levyepiteelinen tai ei-squamous NSCLC, voivat ilmoittautua. Dokumentoitu PD-L1-tila (määritelty 1 % tai suurempi) määritettynä immunohistokemialla anti-PD-L1-vasta-aineella (IHC 22C3 pharmDx tai muu FDA:n hyväksymä diagnostinen menetelmä) ydin- tai leikkausbiopsiasta (hieno neulan aspiraatio ei riitä). Potilaat, joilla on pienisoluinen, suurisoluinen, neuroendokriininen ja/tai sarkomatoidinen NSCLC, eivät sisälly tähän.

• Osallistujien on täytynyt olla edennyt anti-PD(L)1 ICI:llä joko monoterapiana tai yhdessä muiden tarkistuspisteestäjien tai muiden standardi-/tutkimushoitojen kanssa. PD-1-hoidon eteneminen määritellään täyttämällä kaikki seuraavat kriteerit:

  • Hän on saanut vähintään 2 annosta hyväksyttyä anti-PD(L)1 ICI:tä yksittäisenä aineena yhdistelmänä kemoterapian kanssa ja/tai yhdessä muun tutkittavan hoidon kanssa.
  • Osallistujat, jotka etenivät anti-PD(L)1 ICI -adjuvanttihoidossa tai 3 kuukauden sisällä siitä, ovat kelvollisia.
  • Osoitettu taudin eteneminen anti-PD-1/L1:n jälkeen RECIST v1.1:n määrittelemällä tavalla. Ensimmäiset todisteet PD:stä on vahvistettava toisella arvioinnilla aikaisintaan 4 viikon kuluttua ensimmäisen dokumentoidun PD:n päivämäärästä.
  • Progressiivinen sairaus on dokumentoitu 12 viikon sisällä viimeisestä anti-PD-1/anti-PD-L1-mAb-annoksesta.
  • HUOMAA: Progressiivinen sairaus on määritettävä kuten edellä.
  • HUOMAUTUS: Vain potilaat, joilla on primaarisesti etenevä sairaus ja joiden paras vaste anti-PD(L)1-hoitoon on PD tai SD alle/yhtä 6 kuukautta, ovat kelvollisia. Jos vastaanotettiin useita anti-PD(L)1-linjoja, potilas on kelvollinen, jos vaste on samanlainen (PD tai SD alle/saa kuin 6 kuukautta) kaikilla anti-PD(L)1-hoitolinjoilla.
  • HUOMAA: Tämän määrityksen tekee hoitava tutkija. Kun PD on vahvistettu, PD-dokumentaation alkuperäinen päivämäärä katsotaan PD-päivämääräksi.
  • HUOMAA: Anti-PD(L)1 ICI:n ei tarvitse olla viimeisin annettu hoitolinja.

• Keskushermostosairautta sairastavat potilaat ovat kelvollisia, jos keskushermoston etäpesäkkeet hoidetaan ja niiden katsotaan olevan stabiileja ennen ilmoittautumispäivää.

  • HUOMAA: Kaikille potilaille tehdään keskushermostokuvaus seulonnan aikana. Potilaat, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, tarvitsevat toistuvan keskushermoston kuvantamisen vakauden dokumentoimiseksi.
  • HUOMAA: Stabiilisuus määritellään käsiteltyjen leesioiden ilmaantumisen perusteella kontrastitehostetussa CT- tai MRI-aivotutkimuksessa, joka on suoritettu osana radiologin, säteilyonkologin tai neurokirurgin seulontaa (sen mukaan, kumpi on sopivin); uusien tai laajenevien aivometastaasien puuttuminen; ja jotka eivät enää vaadi systeemisiä steroideja (≤ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa) vähintään yhden viikon ajan ennen ilmoittautumista.
  • HUOMAA: Varjoaineella tehostettu CT- tai MRI-aivokuvaustutkimus tulee suorittaa aikaisintaan 2 viikon kuluttua viimeisimmästä kirurgisesta ja/tai radiologisesta toimenpiteestä.
  • HUOMAA: Jos seulonnan aikana havaittiin leesioita, potilas voi olla kelvollinen, jos leesiot hoidetaan ja ne ovat stabiileja yllä olevien kriteerien perusteella.
  • HUOMAA: Potilaat, joilla on leptomeningeaalista vaikutusta (leptomeningeaalin vahvistuminen MRI/CT-kuvauksessa ja/tai positiivinen CSF-sytologia), suljetaan pois stabiilisuudesta huolimatta.

• Aikaisempi hoito(t)

  • HUOMAUTUS: Aiempi anti-CTLA-4 ICI on sallittu, mutta ei pakollinen.
  • HUOMAUTUS: Potilaiden, joilla on tiedossa onkogeeninen ajuri (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen EGFR-, ALK-, ROS-, MET-muutokset), on täytynyt saada kuljettajakohtaista hoitoa ja olla edennyt siihen.

• Halukkuus saada toistuvasti endoskooppisesti (kolonoskopia tai sigmoidoskopia) annettavaa FMT:tä tarvittavan suolen valmistelun jälkeen.

  • HUOMAA: Ymmärtää FMT-antoon liittyvät tartuntariskit. Vaikka FMT-infusaatti on seulottu bakteerien, virusten, sienten ja loisten varalta, on olemassa riski luovuttajan ulosteessa olevien tunnettujen ja tuntemattomien tarttuvien organismien leviämisestä. FMT:n jälkeistä bakteremiaa (esim. E. coli), sepsistä ja kuolemaan johtavia tapahtumia saattaa harvoin esiintyä.
  • HUOMAA: Ymmärtää FMT:n antamiseen liittyvät ei-tarttuvat riskit. Mahdollinen allergia ja/tai anafylaksia luovuttajan ulosteessa oleville antigeeneille. Teoreettinen riski saada sairaus, joka mahdollisesti liittyy luovuttajan suolen mikrobiotaan, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: liikalihavuus, metabolinen oireyhtymä, sydän- ja verisuonisairaudet, autoimmuunisairaudet, allergiset/atooppiset sairaudet, neurologiset häiriöt, psykiatriset tilat ja pahanlaatuiset sairaudet.
  • HUOMAUTUS: Ymmärrä endoskopiaan (kolonoskopiaan tai sigmoidoskopiaan) liittyvät riskit, mukaan lukien infektion leviämisriski, paksusuolen perforaatio, aspiraatiokeuhkokuume ja kuolema.
  • HUOMAA: Ymmärrä, että tiedot FMT:n pitkäaikaisesta turvallisuusriskistä puuttuvat.
• Mitattavissa olevan sairauden esiintyminen RECISTin perusteella 1.1. Potilaalla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva leesio ja erillinen leesio biopsiaa varten. Potilaat, joilla on vain yksi leesio, voidaan ottaa mukaan keskusteltuaan sponsori-tutkijan kanssa. Leesiot, jotka sijaitsevat aiemmin säteilytetyllä alueella, katsotaan mitattavissa oleviksi, jos tällaisissa leesioissa on osoitettu etenemistä.
• Pystyy antamaan äskettäin saadun ytimen tai leikkausbiopsian kasvainvauriosta, jota ei ole aiemmin säteilytetty, jotta sille voidaan tehdä kasvainbiopsia (sydän-, lyönti-, viilto- tai leikkaus). Biopsian on täytettävä vähimmäisnäytteenottokriteerit.
• Sinulla on Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0–1.

• Elinajanodote vähintään 12 viikkoa, arvioituna Gustave Roussyn immuunipistemäärällä (GRIm-Score); eli ei saa täyttää enempää kuin yksi seuraavista kriteereistä:

  • Albumiini < 3,5 g/dl
  • Laktaattidehydrogenaasi (LDH) > ULN
  • Neutrofiilien ja lymfosyyttien välinen suhde (NLR) > 6

• Heillä on riittävä elintoiminto alla määritellyllä tavalla. Näytteet on kerättävä 28 päivän kuluessa ennen tutkimuksen aloittamista.

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/µL
  • Verihiutaleet ≥100 000/µl
  • Hemoglobiini ≥9,0 g/dl tai ≥5,6 mmol/L (kriteerit on täytettävä ilman erytropoietiiniriippuvuutta ja ilman punasolujen (pRBC) siirtoa viimeisen 2 viikon aikana)
  • Kreatiniini TAI mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (GFR:ää voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijasta) (Kreatiniinipuhdistuma (CrC) tulee laskea laitoksen standardien mukaan) ≤1,5 ​​x ULN TAI ≥30 ml/min osallistujalle, jonka kreatiniinitasot >15. x institutionaalinen ULN
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN TAI suora bilirubiini ≤ ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 × ULN
  • AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN osallistujille, joilla on maksametastaaseja)
  • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiiniaika (PT); Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aPTT on terapeuttisella alueella antikoagulanttien aiotun käytön mukaan

• Kriteerit B- ja C-hepatiittipotilaille:

  • Hepatiitti B- ja C-seulonta vaaditaan.
  • Hepatiitti B -positiiviset potilaat: Potilaat, jotka ovat hepatiitti B-positiivisia (eli HBsAg-positiivisia) tai joilla on aiemmin ollut hepatiitti B (eli HBcAb-positiivinen tai dokumentoitu hepatiitti B -infektio), ovat kelvollisia, jos he ovat saaneet hepatiitti B:tä ohjattua antiviraalista hoitoa vähintään 4 viikon ajan ja HBV-viruskuormaa (HBV DNA) ei voida havaita ennen ilmoittautumista. Osallistujien tulee jatkaa antiviraalista hoitoa koko tutkimustoimenpiteen ajan ja noudattaa paikallisia ohjeita HBV-viruksen vastaisesta hoidosta tutkimustoimenpiteen päätyttyä.
  • Hepatiitti C -positiiviset potilaat: Potilaat, jotka ovat hepatiitti C -positiivisia (eli HCV-vasta-ainereaktiivisia) tai joilla on aiemmin ollut hepatiitti C (eli dokumentoitu hepatiitti C -infektio), ovat kelpoisia, jos he ovat saaneet ja suorittaneet hepatiitti C:lle suunnatun viruslääkityksen. hoitoa vähintään 4 viikkoa ja heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma (HCV RNA) ennen ilmoittautumista.

Poissulkemiskriteerit:

• Ei-squamous/adenokarsinooman NSCLC-histologioiden, mukaan lukien piensolu-, suursolu-, neuroendokriiniset ja/tai sarkomatoidiset histologiat, diagnoosi.

• Aikaisemmat hoidot:

  • Suoliston mikrobiomiin kohdistuvien aikaisempien aineiden vastaanotto, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: FMT, määritellyt bakteerikonsortiot, yksittäiset bakteerilajit ja/tai mikrobiosta peräisin olevat peptidit.
  • Aikaisempi kemoterapia, kohdennettu hoito ja/tai pienimolekyylinen hoito 2 viikon (tai 4 puoliintumisajan) sisällä ennen tutkimuspäivää 1.
  • Aikaisempi sädehoito 2 viikon sisällä tutkimustoimenpiteen alkamisesta. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. Kahden viikon huuhtoutumisaika on sallittu palliatiivisessa säteilyssä (≤2 viikkoa sädehoitoa) sairauksiin, mukaan lukien keskushermostosairaus.

• Absoluuttiset vasta-aiheet FMT:n antamiselle:

  • Myrkyllinen megakoon
  • Vaikeat ruokavalioallergiat (esim. äyriäiset, pähkinät, merenelävät)
  • Tulehduksellinen suolistosairaus
• Potilaat, jotka eivät ole toipuneet riittävästi (eli ≤ asteen 1 tai lähtötilanteessa tai ≤ asteen 2 endokrinopatiasta) aiemmin annetun lääkkeen aiheuttamista haittatapahtumista (AE).
• WOCBP, jolla on positiivinen virtsaraskaustesti seulonnassa. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.

• Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

  • Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/vyöhyke (vesirokko), keltakuume, raivotauti, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), SARS-CoV-2 ja lavantautirokote .
  • Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
• Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 14 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä).

  --- HUOMAA: Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona, ja se on sallittu.

• Samanaikainen ei-hematologinen pahanlaatuinen kasvain kolmen vuoden sisällä ensimmäisestä suunnitellusta hoitoannoksesta, lukuun ottamatta kasvaimia, joiden metastaasin ja/tai kuoleman riski on merkityksetön, kuten alla on määritelty:

  • Riittävästi hoidetut ei-invasiiviset pahanlaatuiset kasvaimet, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, melanooma in situ (MIS), ihon okasolusyöpä (cSCC), in situ cSCC, tyvisolusyöpä (BCC), kohdunkaulan CIS tai rintojen DCIS/LCIS.
  • Pienen riskin varhaisen vaiheen eturauhasen adenokarsinooma (T1-T2a N0 M0 ja Gleason-pisteet ≤6 ja PSA ≤10 ng/ml), jonka hoitosuunnitelmana on aktiivinen seuranta, tai eturauhasen adenokarsinooma, jossa on pelkkä biokemiallinen uusiutuminen ja dokumentoitu PSA:n kaksinkertaistumisaika > 12 kuukautta, jolle hoitosuunnitelma on aktiivinen valvonta.
  • Indolentit hematologiset pahanlaatuiset kasvaimet, joiden hoitosuunnitelma on aktiivinen seuranta, mukaan lukien mutta ei rajoittuen CLL/indolentti lymfooma. Potilaat, joilla on korkean riskin hematologiset pahanlaatuiset kasvaimet (CML, ALL, AML, Hodgkinin tai non-Hodgkinin lymfooma), suljetaan pois, vaikka hoitosuunnitelma olisi aktiivinen seuranta.

• Aktiiviset (eli oireenmukaiset tai kasvavat) keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet.

  • HUOMAA: Osallistujat, joilla on aiemmin hoidettuja aivometastaaseja, voivat osallistua, jos he ovat radiologisesti stabiileja, eli heillä ei ole todisteita etenemisestä vähintään 2 viikkoon toistuvalla kuvantamisella (huomaa, että uusintakuvaus tulisi tehdä seulonnan aikana), kliinisesti stabiileja ja ilman steroidivaatimusta hoitoa vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta.
  • HUOMAA: Potilaat, joilla on leptomeningeaalinen sairaus, eivät sisälly tähän.
• Hänellä on vakava yliherkkyys (≥ aste 3) anti-PD(L)1-estäjille.

• Hänellä on systeeminen sairaus, joka vaatii systeemisiä farmakologisia kortikosteroidiannoksia, jotka ovat suurempia kuin 10 mg vuorokaudessa prednisonia (tai vastaavaa).

  • HUOMAA: Osallistujien, jotka saavat tällä hetkellä steroideja annoksella ≤10 mg päivässä, ei tarvitse keskeyttää steroidien käyttöä ennen ilmoittautumista.
  • HUOMAA: Tutkimuksesta ei suljeta pois osallistujia, jotka tarvitsevat paikallisia, oftalmologisia, injektoituja ja/tai inhaloitavia steroideja.
  • HUOMAUTUS: Tutkimuksesta ei suljeta pois osallistujia, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta, joka on vakaa hormonikorvaushoidon aikana tai Sjogrenin oireyhtymä.
  • HUOMAA: Osallistujat, jotka tarvitsevat aktiivista immunosuppressiota (ylempänä käsiteltyä steroidiannosa suurempia) mistä tahansa syystä, suljetaan pois tutkimuksesta.
• Hänellä on ollut interstitiaalinen keuhkosairaus tai aktiivinen, ei-tarttuva keuhkotulehdus, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkotulehdus.

• Hänellä on ollut ei-tarttuva sydänlihastulehdus tai oireellisia sydänsairauksia, jotka vaativat aktiivista hoitoa.

  • HUOMAUTUS: Potilaat, joilla on ollut oireinen kongestiivista sydämen vajaatoimintaa (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III tai IV), suljetaan pois.
  • HUOMAUTUS: Potilaat, joilla on ollut epästabiili angina pectoris, vakava hallitsematon sydämen rytmihäiriö tai sydäninfarkti 6 kuukautta ennen tutkimukseen osallistumista, eivät ole mukana.

• Aktiiviset infektiot:

  • Mikä tahansa aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
  • Aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis).
  • Aktiivinen COVID-19-infektio ja/tai altistuminen SARS-CoV-2:lle: Positiivinen SARS-CoV-2-tulos nenänielun ja/tai ulosteen näytteistä (RT-PCR-testillä); Aktiivinen COVID-19-infektio (CDC:n ohjeiden mukaan); Altistuminen aktiiviselle COVID-19-tartunnan saaneelle potilaalle (varmistettu SARS-CoV-2 RT-PCR-testillä tai muulla hyväksytyllä testillä) CDC:n ohjeiden mukaisesti.
  • Aktiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio. Potilaat arvioidaan HIV:n varalta seulonnan aikana.
  • Samanaikainen aktiivinen hepatiitti B (määritelty HBsAg-positiiviseksi ja/tai havaittavaksi HBV DNA:ksi) ja hepatiitti C -virus (määritelty anti-HCV Ab -positiiviseksi ja havaittavissa olevaksi HCV RNA:ksi) -infektio.
• hänellä on aiempia tai nykyisiä todisteita tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä osallistujan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole osallistujan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• Onko raskaana tai imettää tai odottaa tulevansa raskaaksi tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
• Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.