Responder-härledd FMT (R-FMT) och Pembrolizumab vid återfall/refraktär PD-L1 positiv NSCLC

Inklusionskriterier:

• Deltagaren (eller juridiskt godtagbar representant om tillämpligt) lämnar skriftligt informerat samtycke för prövningen.
• Manliga/kvinnliga deltagare som är minst 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
• Manliga deltagare: En manlig deltagare måste gå med på att använda ett preventivmedel som beskrivs i bilaga 3 till detta protokoll under behandlingsperioden och i minst 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen och avstå från att donera spermier under denna period.
• Kvinnliga deltagare: En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller: Inte en fertil kvinna (WOCBP) eller en WOCBP som går med på att följa preventivmedelsvägledningen under behandlingsperioden och i minst 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av stadium IV PD-L1+ NSCLC. Patienter med antingen skivepitelvävnad eller icke skivepitelvävnad NSCLC kan registreras. Dokumenterad PD-L1-status (definierad som 1 % eller mer) som bestämts av immunhistokemi med anti-PD-L1-antikropp (IHC 22C3 pharmDx eller annan FDA-godkänd diagnostisk metod) från en kärn- eller excisionsbiopsi (finnålsaspirat räcker inte). Patienter med småcellig, storcellig, neuroendokrin och/eller sarkomatoid NSCLC exkluderas.

• Deltagarna måste ha kommit vidare i behandlingen med en anti-PD(L)1 ICI administrerad antingen som monoterapi eller i kombination med andra checkpoint-hämmare eller andra standard-/undersökningsterapier. PD-1 behandlingsprogression definieras genom att uppfylla alla följande kriterier:

  • Har fått minst 2 doser av en godkänd anti-PD(L)1 ICI administrerad som ett enda medel, i kombination med kemoterapi och/eller i kombination med annan prövningsterapi.
  • Deltagare som utvecklats på/inom 3 månader efter adjuvant behandling med anti-PD(L)1 ICI kommer att vara berättigade.
  • Påvisad sjukdomsprogression efter anti-PD-1/L1 enligt definitionen av RECIST v1.1. De första bevisen på PD ska bekräftas genom en andra bedömning tidigast 4 veckor från datumet för den första dokumenterade PD.
  • Progressiv sjukdom har dokumenterats inom 12 veckor från den sista dosen av anti-PD-1/anti-PD-L1 mAb.
  • OBS: Progressiv sjukdom måste bestämmas enligt ovan.
  • OBS: Endast patienter med primär progressiv sjukdom där bästa svar på anti-PD(L)1-terapi är PD eller SD mindre än/lika med 6 månader är berättigade. Om flera anti-PD(L)1-linjer mottogs, är patienten kvalificerad om svaret är liknande (PD eller SD mindre än/lika med 6 månader) för alla anti-PD(L)1-terapilinjer.
  • OBS: Denna bestämning görs av den behandlande utredaren. När PD har bekräftats kommer det första datumet för PD-dokumentationen att betraktas som datumet för PD.
  • OBS: Anti-PD(L)1 ICI behöver inte vara den senaste behandlingslinjen som administreras.

• Patienter med CNS-sjukdom är berättigade om CNS-metastaser behandlas och bedöms vara stabila före inskrivningsdatumet.

  • OBS: Alla patienter kommer att genomgå CNS-avbildning vid tidpunkten för screening. Patienter med behandlade hjärnmetastaser kommer att behöva upprepad CNS-avbildning för att dokumentera stabilitet.
  • OBS: Stabilitet definieras baserat på uppkomsten av behandlade lesioner i en hjärnstudie med kontrastförstärkt CT eller MRT som utförs som en del av screening av radiolog, strålningsonkolog eller neurokirurg (beroende på vilket som är lämpligast); frånvaro av nya eller förstorande hjärnmetastaser; och inte längre kräver systemiska steroider (≤ 10 mg/dag prednison eller motsvarande) under minst en vecka före inskrivning.
  • OBS: Den kontrastförstärkta CT- eller MRT-hjärnavbildningsstudien bör utföras tidigast 2 veckor efter den senaste kirurgiska och/eller radiologiska interventionen.
  • OBS: Om lesioner upptäcktes under screening kan patienten vara berättigad om lesionerna är behandlade och stabila baserat på ovanstående kriterier.
  • OBS: Patienter med leptomeningeal involvering (leptomeningeal förbättring på MRT/CT-avbildning och/eller positiv CSF-cytologi) exkluderas oavsett stabilitet.

• Tidigare behandling(er)

  • OBS: Tidigare anti-CTLA-4 ICI är tillåtet men inte nödvändigt.
  • OBS: Patienter med känd onkogen drivkraft (inklusive men inte begränsat till EGFR, ALK, ROS, MET-förändringar) måste ha fått och utvecklats tidigare förarspecifik behandling.

• Villighet att upprepade gånger få FMT administrerat endoskopiskt (koloskopi eller sigmoidoskopi) efter nödvändig förberedelse av tarmen.

  • OBS: Förstår infektionsrisker i samband med FMT-administration. Även om FMT-infusat har screenats för bakterier, virus, svampar och parasiter finns det en risk för överföring av kända och okända smittsamma organismer som finns i donatoravföringen. Post-FMT bakteriemi (t.ex. E. coli), sepsis och dödliga händelser kan i sällsynta fall inträffa.
  • OBS: Förstår icke-infektiösa risker förknippade med FMT-administration. Eventuell allergi och/eller anafylaxi mot antigener i donatoravföring. Teoretisk risk för att utveckla sjukdom som eventuellt är relaterad till donatorns tarmmikrobiota inklusive men inte begränsat till: fetma, metabolt syndrom, hjärt-kärlsjukdom, autoimmuna tillstånd, allergiska/atopiska störningar, neurologiska störningar, psykiatriska tillstånd och malignitet.
  • OBS: Förstå risker förknippade med endoskopi (koloskopi eller sigmoidoskopi) inklusive risk för infektionsöverföring, kolonperforation, aspirationspneumoni och död.
  • OBS: Förstå att data om den långsiktiga säkerhetsrisken för FMT saknas.
• Förekomst av mätbar sjukdom baserad på RECIST 1.1. Patienter måste ha minst en mätbar lesion och en separat lesion för biopsi. Patienter med endast 1 lesion kan registreras efter diskussion med sponsor-utredare. Lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.
• Kunna tillhandahålla nyligen erhållen kärn- eller excisionsbiopsi av en tumörskada som inte tidigare bestrålats för att genomgå tumörbiopsi (kärna, stans, incisional eller excisional). Biopsi måste uppfylla minimala provtagningskriterier.
• Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 1.

• Förväntad livslängd på minst 12 veckor, beräknad med Gustave Roussy Immune Score (GRIm-Score); d.v.s. får inte uppfylla mer än 1 av följande kriterier:

  • Albumin < 3,5 g/dL
  • Laktatdehydrogenas (LDH) > ULN
  • Neutrofiler-till-lymfocytförhållande (NLR) > 6

• Ha adekvat organfunktion enligt definitionen nedan. Prover måste tas inom 28 dagar innan studieinsatsen påbörjas.

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/µL
  • Blodplättar ≥100 000/µL
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/L (Kriterier måste uppfyllas utan erytropoietinberoende och utan transfusion av packade röda blodkroppar (pRBC) inom de senaste 2 veckorna)
  • Kreatinin ELLER uppmätt eller beräknat kreatininclearance (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl) (Kreatininclearance (CrC) ska beräknas per institutionell standard) ≤1,5 ​​x ULN ELLER ≥30 mL/min för deltagare med kreatininnivåer >15. x institutionell ULN
  • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkt bilirubin ≤ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer >1,5 × ULN
  • AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN för deltagare med levermetastaser)
  • Internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombintid (PT); Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN om inte deltagaren får antikoagulantia så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia

• Kriterier för patienter med hepatit B och C:

  • Screening för hepatit B och C krävs.
  • För hepatit B-positiva patienter: Patienter som är hepatit B-positiva (d.v.s. HBsAg-positiva) eller som har en historia av hepatit B (dvs. HBcAb-positiv eller tidigare dokumenterad hepatit B-infektion) är berättigade om de har fått hepatit B-inriktad antiviral terapi i minst 4 veckor och har odetekterbar HBV-viral belastning (HBV-DNA) före inskrivning. Deltagarna bör fortsätta med antiviral terapi under hela studieinterventionen och följa lokala riktlinjer för HBV antiviral terapi efter avslutad studieintervention.
  • För hepatit C-positiva patienter: Patienter som är hepatit C-positiva (d.v.s. HCV-antikroppsreaktiva) eller har en historia av hepatit C (dvs. dokumenterad hepatit C-infektion) är berättigade om de har fått och avslutat hepatit C-riktad antiviral medicin. behandling i minst 4 veckor och har odetekterbar HCV-viral belastning (HCV RNA) före inskrivning.

Exklusions kriterier:

• Diagnos av icke-squamös/adenokarcinom NSCLC histologier inklusive småcellig, storcellig, neuroendokrina och/eller sarkomatoida histologier.

• Tidigare terapier:

  • Mottagande av tidigare medel riktade mot tarmmikrobiomet inklusive men inte begränsat till: FMT, definierade bakteriekonsortier, enstaka bakteriearter och/eller mikrobiota-härledda peptider.
  • Tidigare kemoterapi, riktad terapi och/eller småmolekylär terapi inom 2 veckor (eller 4 halveringstider) före studiedag 1.
  • Föregående strålbehandling inom 2 veckor efter start av studieintervention. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 2-veckors tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤2 veckors strålbehandling) mot sjukdom inklusive CNS-sjukdom.

• Förekomst av en absolut kontraindikation för FMT-administrering:

  • Giftig megakon
  • Allvarliga kostallergier (t.ex. skaldjur, nötter, skaldjur)
  • Inflammatorisk tarmsjukdom
• Patienter som inte har återhämtat sig adekvat (d.v.s. ≤grad 1 eller vid baslinjen eller ≤grad 2 endokrinopati) från biverkningar (AE) på grund av ett tidigare administrerat medel.
• En WOCBP som har ett positivt uringraviditetstest vid screening. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.

• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.

  • Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), SARS-CoV-2 och tyfoidvaccin .
  • Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
• Har en diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.

• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel).

  --- OBS: Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.

• Samtidig icke-hematologisk malignitet inom 3 år efter data från den första planerade behandlingen med undantag för tumörer med en försumbar risk för metastaser och/eller död enligt definitionen nedan:

  • Adekvat behandlade icke-invasiva maligniteter inklusive men inte begränsat till melanom in situ (MIS), kutant skivepitelcancer (cSCC), in situ cSCC, basalcellscancer (BCC), CIS i livmoderhalsen eller DCIS/LCIS i bröst.
  • Lågrisk prostataadenokarcinom i tidigt stadium (T1-T2a N0 M0 och Gleason-poäng ≤6 och PSA ≤10 ng/ml) för vilket hanteringsplanen är aktiv övervakning, eller prostata-adenokarcinom med endast biokemiskt återfall med dokumenterad PSA-fördubblingstid av > 12 månader för vilka förvaltningsplanen är aktiv övervakning.
  • Indolenta hematologiska maligniteter för vilka hanteringsplanen är aktiv övervakning inklusive men inte begränsat till KLL/indolent lymfom. Patienter med högriskhematologiska maligniteter (KML, ALL, AML, Hodgkins eller non-Hodgkins lymfom) exkluderas även om hanteringsplanen är aktiv övervakning.

• Aktiva (d.v.s. symtomatiska eller växande) metastaser från centrala nervsystemet (CNS).

  • OBS: Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta under förutsättning att de är radiologiskt stabila, d.v.s. utan tecken på progression i minst 2 veckor genom upprepad avbildning (observera att den upprepade avbildningen bör utföras under screening), kliniskt stabila och utan krav på steroid behandling i minst 14 dagar före första dos av studieintervention.
  • OBS: Patienter med leptomeningeal sjukdom är uteslutna.
• Har allvarlig överkänslighet (≥Grad 3) mot anti-PD(L)1-hämmare.

• Har en systemisk sjukdom som kräver systemiska farmakologiska doser av kortikosteroider större än 10 mg dagligen prednison (eller motsvarande).

  • OBS: Deltagare som för närvarande får steroider i en dos på ≤10 mg dagligen behöver inte avbryta behandlingen med steroider före registreringen.
  • OBS: Deltagare som behöver topikala, oftalmologiska, injicerade och/eller inhalationssteroider är inte uteslutna från studien.
  • OBS: Deltagare med hypotyreos stabil på hormonersättning eller Sjögrens syndrom är inte uteslutna från studien.
  • OBS: Deltagare som kräver aktiv immunsuppression (större än steroiddosen som diskuterats ovan) av någon anledning exkluderas från studien.
• Har en historia av interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit som krävde steroider eller har aktuell pneumonit.

• Har en historia av icke-infektiös myokardit eller symtomatisk hjärtkomorbiditet som kräver aktiv behandling.

  • OBS: Patienter med en historia av symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association Functional Classification III eller IV) exkluderas.
  • OBS: Patienter med instabil angina i anamnesen, allvarlig okontrollerad hjärtarytmi eller hjärtinfarkt 6 månader före studiestart exkluderas.

• Aktiva infektioner:

  • Alla aktiva infektioner som kräver systemisk terapi.
  • Aktiv TB (Bacillus Tuberculosis).
  • Aktiv COVID-19-infektion och/eller exponering för SARS-CoV-2: Positivt SARS-CoV-2-resultat på nasofarynx- och/eller avföringsprover (genom RT-PCR-test); Aktiv COVID-19-infektion (enligt CDC-riktlinjerna); Exponering för aktiv COVID-19-infekterad patient (som bekräftats med SARS-CoV-2 RT-PCR-test eller annat godkänt test) enligt definitionen i CDC:s riktlinjer.
  • Aktivt humant immunbristvirus (HIV) infektion. Patienter kommer att utvärderas för HIV under screening.
  • Samtidig aktiv Hepatit B-infektion (definierad som HBsAg-positiv och/eller detekterbar HBV-DNA) och Hepatit C-virus (definierad som anti-HCV Ab-positiv och detekterbar HCV-RNA).
• har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet eller inte är i deltagarens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, från och med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av provbehandlingen.
• Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.