缓解者衍生的 FMT (R-FMT) 和派姆单抗治疗复发/难治性 PD-L1 阳性 NSCLC

纳入标准：

• 参与者（或法律上可接受的代表，如果适用）为试验提供书面知情同意书。
• 在签署知情同意书之日年满 18 岁的男性/女性参与者。
• 男性参与者：男性参与者必须同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 120 天使用本协议附录 3 中详述的避孕措施，并且在此期间不得捐献精子。
• 女性参与者：未怀孕、未哺乳且至少满足以下条件之一的女性参与者有资格参与：治疗期和最后一剂研究治疗后至少 120 天。
• IV 期 PD-L1+ NSCLC 的组织学或细胞学确诊。 鳞状或非鳞状 NSCLC 患者均可入组。 已记录的 PD-L1 状态（定义为 1% 或更高），通过免疫组织化学和抗 PD-L1 抗体（IHC 22C3 pharmDx 或其他 FDA 批准的诊断方法）从核心或切除活检（细针抽吸是不够的）中确定的。 患有小细胞、大细胞、神经内分泌和/或肉瘤样 NSCLC 的患者被排除在外。

• 参与者必须在使用抗 PD(L)1 ICI 作为单一疗法或与其他检查点抑制剂或其他标准/研究疗法联合使用时取得进展。 PD-1 治疗进展的定义是满足以下所有标准：

  • 已接受至少 2 剂经批准的抗 PD(L)1 ICI 作为单一药物、联合化疗和/或联合其他研究性治疗。
  • 在使用抗 PD(L)1 ICI 辅助治疗期间/3 个月内取得进展的参与者将符合条件。
  • 根据 RECIST v1.1 的定义，在使用抗 PD-1/L1 后证明疾病进展。 PD 的初始证据应在首次记录的 PD 之日起 4 周内由第二次评估确认。
  • 在最后一剂抗 PD-1/抗 PD-L1 mAb 给药后的 12 周内，已记录到疾病进展。
  • 注：进行性疾病必须如上所述确定。
  • 注意：只有患有原发性进展性疾病且对抗 PD(L)1 疗法的最佳反应是 PD 或 SD 小于/等于 6 个月的患者才有资格。 如果接受了多个抗 PD(L)1 线，如果所有抗 PD(L)1 线治疗的反应相似（PD 或 SD 小于/等于 6 个月），则患者符合条件。
  • 注：此决定由治疗调查员做出。 一旦 PD 被确认，PD 文档的初始日期将被视为 PD 日期。
  • 注：抗 PD（L）1 ICI 不必是最近的治疗线。

• 如果 CNS 转移在入组日期之前得到治疗并被认为稳定，则患有 CNS 疾病的患者符合条件。

  • 注意：所有患者都将在筛选时接受 CNS 成像。 接受过治疗的脑转移患者将需要重复进行 CNS 成像以记录稳定性。
  • 注意：稳定性是根据放射科医师、放射肿瘤学家或神经外科医生（以最合适者为准）进行的对比增强 CT 或 MRI 大脑研究中治疗病变的外观来定义的；没有新的或扩大的脑转移；并且在入组前至少一周内不再需要全身性类固醇（≤ 10 mg/天泼尼松或等效药物）。
  • 注：对比增强 CT 或 MRI 脑成像研究应在最近一次手术和/或放射干预后 2 周内进行。
  • 注意：如果在筛选过程中发现病变，如果病变根据上述标准得到治疗并稳定，则患者可能符合条件。
  • 注：无论稳定性如何，软脑膜受累患者（MRI/CT 成像和/或脑脊液细胞学阳性）均被排除在外。

• 既往治疗

  • 注：允许但不需要事先抗 CTLA-4 ICI。
  • 注意：具有已知致癌驱动因素（包括但不限于 EGFR、ALK、ROS、MET 改变）的患者必须接受过特定驱动因素治疗并取得进展。

• 愿意在必要的肠道准备术前反复接受内窥镜检查（结肠镜检查或乙状结肠镜检查）进行的 FMT。

  • 注意：了解与 FMT 管理相关的传染风险。 尽管 FMT 输注液已经过细菌、病毒、真菌和寄生虫筛查，但存在传播供体粪便中已知和未知传染性生物体的风险。 FMT 后菌血症（例如大肠杆菌）、败血症和致命事件可能很少发生。
  • 注意：了解与 FMT 管理相关的非传染性风险。 可能对供体粪便中的抗原过敏和/或过敏反应。 发生可能与供体肠道微生物群相关的疾病的理论风险包括但不限于：肥胖、代谢综合征、心血管疾病、自身免疫性疾病、过敏/特应性疾病、神经系统疾病、精神疾病和恶性肿瘤。
  • 注意：了解与内窥镜检查（结肠镜检查或乙状结肠镜检查）相关的风险，包括感染传播、结肠穿孔、吸入性肺炎和死亡的风险。
  • 注：了解缺乏有关 FMT 长期安全风险的数据。
• 存在基于 RECIST 1.1 的可测量疾病。 患者需要至少有一个可测量的病灶和一个单独的活检病灶。 只有 1 个病变的患者可以在与申办者-研究者讨论后入组。位于先前照射区域的病变如果在此类病变中已证明进展，则被认为是可测量的。
• 能够提供新获得的肿瘤病灶的核心或切除活检，该肿瘤病变先前未经过照射以进行肿瘤活检（核心、穿孔、切开或切除）。 活检必须满足最低采样标准。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1。

• 使用 Gustave Roussy 免疫评分 (GRIm-Score) 估算的预期寿命至少为 12 周；即，必须满足以下标准中的一项以上：

  • 白蛋白 < 3.5 克/分升
  • 乳酸脱氢酶 (LDH) > ULN
  • 中性粒细胞与淋巴细胞比率 (NLR) > 6

• 具有如下定义的足够器官功能。 样本必须在研究干预开始前 28 天内采集。

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1500/µL
  • 血小板 ≥100 000/µL
  • 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL 或 ≥ 5.6 mmol/L（必须满足标准，且在过去 2 周内无促红细胞生成素依赖且无浓缩红细胞 (pRBC) 输注）
  • 肌酐或测量或计算的肌酐清除率（GFR 也可用于代替肌酐或 CrCl）（肌酐清除率 (CrC) 应根据机构标准计算）≤1.5 x ULN 或对于肌酐水平 >1.5 的参与者≥30 mL/min x 机构 ULN
  • 对于总胆红素水平 >1.5 × ULN 的参与者，总胆红素 ≤1.5 ×ULN 或直接胆红素 ≤ULN
  • AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤2.5 × ULN（肝转移参与者≤5 × ULN）
  • 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT)；活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 × ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内

• 乙型和丙型肝炎患者的标准：

  • 需要筛查乙型和丙型肝炎。
  • 对于乙型肝炎阳性患者：乙型肝炎阳性（即 HBsAg 阳性）或有乙型肝炎病史（即 HBcAb 阳性或有记录的乙型肝炎感染史）的患者如果接受了乙型肝炎定向治疗，则符合资格抗病毒治疗至少 4 周，并且在入组前 HBV 病毒载量（HBV DNA）检测不到。 参与者应在整个研究干预期间继续接受抗病毒治疗，并在研究干预完成后遵循当地的 HBV 抗病毒治疗指南。
  • 对于丙型肝炎阳性患者：丙型肝炎阳性（即 HCV 抗体反应性）或有丙型肝炎病史（即有记录的丙型肝炎感染史）的患者如果已接受并完成丙型肝炎定向抗病毒治疗，则符合资格治疗至少 4 周，并且在入组前无法检测到 HCV 病毒载量（HCV RNA）。

排除标准：

• 非鳞状细胞/腺癌 NSCLC 组织学的诊断，包括小细胞、大细胞、神经内分泌和/或肉瘤样组织学。

• 既往疗法：

  • 收到针对肠道微生物群的先前药物，包括但不限于：FMT、确定的细菌聚生体、单一细菌物种和/或微生物群衍生肽。
  • 研究第 1 天前 2 周（或 4 个半衰期）内的既往化疗、靶向治疗和/或小分子治疗。
  • 研究干预开始后 2 周内的既往放疗。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。 对于包括中枢神经系统疾病在内的疾病的姑息性放疗（≤2 周放疗）允许进行 2 周的清除。

• 存在 FMT 管理的绝对禁忌症：

  • 剧毒大浣熊
  • 严重的饮食过敏（例如贝类、坚果、海鲜）
  • 炎症性肠病
• 由于先前使用药物而导致的不良事件 (AE) 尚未充分恢复（即≤1 级或基线或≤2 级内分泌病）的患者。
• 筛选时尿妊娠试验呈阳性的 WOCBP。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

• 在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗接种。

  • 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG)、SARS-CoV-2 和伤寒疫苗.
  • 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
• 被诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每天服用超过 10 毫克泼尼松当量）或在研究药物首次给药前 14 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。

• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。

  --- 注意：替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的。

• 在第一次计划治疗剂量的数据后 3 年内并发非血液系统恶性肿瘤，但转移和/或死亡风险可忽略不计的肿瘤除外，定义如下：

  • 充分治疗的非侵入性恶性肿瘤，包括但不限于原位黑色素瘤 (MIS)、皮肤鳞状细胞癌 (cSCC)、原位 cSCC、基底细胞癌 (BCC)、宫颈 CIS 或乳腺 DCIS/LCIS。
  • 管理计划为主动监测的低风险早期前列腺腺癌（T1-T2a N0 M0 和 Gleason 评分≤6 且 PSA ≤10 ng/mL），或前列腺腺癌仅生化复发且记录的 PSA 倍增时间为> 12 个月，其中管理计划是主动监测。
  • 管理计划为主动监测的惰性血液系统恶性肿瘤，包括但不限于 CLL/惰性淋巴瘤。 患有高危血液系统恶性肿瘤（CML、ALL、AML、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤）的患者被排除在外，即使管理计划是主动监测。

• 活动的（即有症状的或生长中的）中枢神经系统 (CNS) 转移。

  • 注意：先前接受过脑转移治疗的参与者可以参加，前提是他们在放射学上稳定，即通过重复成像至少 2 周没有进展的证据（请注意，应在筛选期间进行重复成像）、临床稳定且不需要类固醇在第一次研究干预之前接受至少 14 天的治疗。
  • 注: 软脑膜病患者被排除在外。
• 对抗 PD(L)1 抑制剂有严重超敏反应（≥3 级）。

• 患有全身性疾病，需要皮质类固醇的全身药理剂量大于每天 10 毫克泼尼松（或等效物）。

  • 注：目前每天接受剂量≤10 mg 类固醇的参与者无需在注册前停用类固醇。
  • 注意：需要局部、眼科、注射和/或吸入类固醇的参与者不排除在研究之外。
  • 注意：甲状腺功能减退症在激素替代治疗或干燥综合征中稳定的参与者不排除在研究之外。
  • 注意：出于任何原因需要主动免疫抑制（大于上述类固醇剂量）的参与者被排除在研究之外。
• 有间质性肺病或活动性非感染性肺炎病史，需要类固醇或目前患有肺炎。

• 有非感染性心肌炎病史或需要积极治疗的症状性心脏合并症。

  • 注：有症状充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会功能分类 III 或 IV）的患者被排除在外。
  • 注意：在进入研究前 6 个月有不稳定心绞痛、严重不受控制的心律失常或心肌梗塞病史的患者被排除在外。

• 活动性感染：

  • 任何需要全身治疗的活动性感染。
  • 活动性结核病（结核杆菌）。
  • 活动性 COVID-19 感染和/或接触 SARS-CoV-2：鼻咽和/或粪便样本的 SARS-CoV-2 阳性结果（通过 RT-PCR 检测）；活动性 COVID-19 感染（根据 CDC 指南）；根据 CDC 指南的定义，接触活跃的 COVID-19 感染患者（使用 SARS-CoV-2 RT-PCR 测试或其他批准的测试确认）。
  • 活动性人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染。 筛选期间将对患者进行 HIV 评估。
  • 并发活动性乙型肝炎（定义为 HBsAg 阳性和/或可检测到 HBV DNA）和丙型肝炎病毒（定义为抗 HCV 抗体阳性和可检测到 HCV RNA）感染。
• 有任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆研究结果，干扰参与者在整个研究期间的参与，或不符合参与者的最佳参与利益，在治疗研究者看来。
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
• 从筛选访问开始到最后一次试验治疗后 120 天，在研究的预计持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕或生孩子。
• 进行过同种异体组织/实体器官移植。