FMT odvozená od respondenta (R-FMT) a pembrolizumab u relabujícího/refrakterního PD-L1 pozitivního NSCLC

Kritéria pro zařazení:

• Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.
• Účastníci – muži/ženy, kteří jsou v den podpisu informovaného souhlasu starší 18 let.
• Mužští účastníci: Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v Příloze 3 tohoto protokolu, během období léčby a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu.
• Účastnice: Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek: Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) nebo o WOCBP, která souhlasí s tím, že se bude během této doby řídit pokyny pro antikoncepci. období léčby a po dobu alespoň 120 dnů po poslední dávce studované léčby.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza stadia IV PD-L1+ NSCLC. Do studie se mohou zapsat pacienti se skvamózním nebo neskvamózním NSCLC. Zdokumentovaný stav PD-L1 (definovaný jako 1 % nebo vyšší) stanovený imunohistochemicky s protilátkou anti-PD-L1 (IHC 22C3 pharmDx nebo jiná diagnostická metoda schválená FDA) z biopsie jádra nebo excizní biopsie (aspirát tenkou jehlou nestačí). Pacienti s malobuněčným, velkobuněčným, neuroendokrinním a/nebo sarkomatoidním NSCLC jsou vyloučeni.

• Účastníci musí pokročit v léčbě anti-PD(L)1 ICI podávanou buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s jinými inhibitory kontrolních bodů nebo jinými standardními/vyšetřovacími terapiemi. Progrese léčby PD-1 je definována splněním všech následujících kritérií:

  • Dostal alespoň 2 dávky schválené anti-PD(L)1 ICI podávané jako jediná látka v kombinaci s chemoterapií a/nebo v kombinaci s jinou zkoumanou terapií.
  • Účastníci, kteří progredovali na/do 3 měsíců adjuvantní terapie anti-PD(L)1 ICI, budou způsobilí.
  • Prokázaná progrese onemocnění po anti-PD-1/L1, jak je definováno v RECIST v1.1. Počáteční důkaz PD má být potvrzen druhým hodnocením nejdříve 4 týdny od data první zdokumentované PD.
  • Progresivní onemocnění bylo dokumentováno do 12 týdnů od poslední dávky anti-PD-1/anti-PD-L1 mAb.
  • POZNÁMKA: Progresivní onemocnění musí být stanoveno tak, jak je uvedeno výše.
  • POZNÁMKA: Vhodné jsou pouze pacienti s primárně progresivním onemocněním, kde nejlepší odpověď na anti-PD(L)1 terapii je PD nebo SD kratší/rovná 6 měsícům. Pokud bylo přijato více linií anti-PD(L)1, pacient je způsobilý, pokud je odpověď podobná (PD nebo SD méně než/rovná se 6 měsícům) pro všechny linie terapie anti-PD(L)1.
  • POZNÁMKA: Toto rozhodnutí provádí ošetřující zkoušející. Jakmile je potvrzena PD, bude za datum PD považováno počáteční datum dokumentace PD.
  • POZNÁMKA: Anti-PD(L)1 ICI nemusí být poslední linií podávané terapie.

• Pacienti s onemocněním CNS jsou způsobilí, pokud jsou metastázy CNS léčeny a jsou považovány za stabilní před datem zařazení.

  • POZNÁMKA: Všichni pacienti podstoupí CNS zobrazení v době screeningu. Pacienti s léčenými metastázami v mozku budou potřebovat opakované zobrazení CNS, aby byla zdokumentována stabilita.
  • POZNÁMKA: Stabilita je definována na základě výskytu léčených lézí na kontrastní CT nebo MRI studii mozku provedené jako součást screeningu radiologem, radiačním onkologem nebo neurochirurgem (podle toho, co je nejvhodnější); nepřítomnost nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz; a již nevyžadují systémové steroidy (< 10 mg/den prednison nebo ekvivalent) alespoň jeden týden před zařazením.
  • POZNÁMKA: Kontrastní CT nebo MRI zobrazení mozku by nemělo být provedeno dříve než 2 týdny po poslední chirurgické a/nebo radiologické intervenci.
  • POZNÁMKA: Pokud byly léze objeveny během screeningu, může být pacient způsobilý, pokud jsou léze léčeny a stabilní na základě výše uvedených kritérií.
  • POZNÁMKA: Pacienti s leptomeningeálním postižením (leptomeningeální zesílení na zobrazení MRI/CT a/nebo pozitivní cytologie CSF) jsou vyloučeni bez ohledu na stabilitu.

• Předchozí ošetření

  • POZNÁMKA: Předchozí anti-CTLA-4 ICI je povoleno, ale není vyžadováno.
  • POZNÁMKA: Pacienti se známým onkogenním řidičem (včetně, ale bez omezení na změny EGFR, ALK, ROS, MET) musí podstoupit léčbu specifickou pro řidiče a progredovat ji.

• Ochota opakovaně přijímat FMT podávanou endoskopicky (kolonoskopie nebo sigmoidoskopie) po nezbytné předproceduře střevní přípravy.

  • POZNÁMKA: Chápe infekční rizika spojená s podáváním FMT. Přestože infuze FMT byla testována na bakterie, viry, houby a parazity, existuje riziko přenosu známých i neznámých infekčních organismů obsažených ve stolici dárce. Vzácně se může vyskytnout post-FMT bakteriémie (např. E. coli), sepse a fatální příhody.
  • POZNÁMKA: Chápe neinfekční rizika spojená s podáváním FMT. Možná alergie a/nebo anafylaxe na antigeny ve stolici dárce. Teoretické riziko rozvoje onemocnění pravděpodobně souvisejícího s dárcovskou střevní mikroflórou včetně, ale bez omezení na: obezity, metabolického syndromu, kardiovaskulárních onemocnění, autoimunitních stavů, alergických/atopických poruch, neurologických poruch, psychiatrických stavů a ​​malignit.
  • POZNÁMKA: Pochopte rizika spojená s endoskopií (kolonoskopie nebo sigmoidoskopie), včetně rizika přenosu infekce, perforace tlustého střeva, aspirační pneumonie a smrti.
  • POZNÁMKA: Uvědomte si, že údaje týkající se dlouhodobého bezpečnostního rizika FMT chybí.
• Přítomnost měřitelného onemocnění na základě RECIST 1.1. Pacienti potřebují mít alespoň jednu měřitelnou lézi a samostatnou lézi pro biopsii. Pacienti s pouze 1 lézí mohou být zařazeni po diskusi se sponzorem-zkoušejícím. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
• Schopnost poskytnout nově získanou jádrovou nebo excizní biopsii nádorové léze, která nebyla dříve ozářena pro provedení biopsie nádoru (core, punch, incision nebo excizion). Biopsie musí splňovat minimální kritéria odběru vzorků.
• Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.

• Očekávaná délka života nejméně 12 týdnů, jak se odhaduje pomocí imunitního skóre Gustava Roussyho (GRIm-Score); tj. nesmí splňovat více než 1 z následujících kritérií:

  • Albumin < 3,5 g/dl
  • Laktátdehydrogenáza (LDH) > ULN
  • Poměr neutrofilů k lymfocytům (NLR) > 6

• Mít odpovídající orgánovou funkci, jak je definováno níže. Vzorky musí být odebrány do 28 dnů před zahájením studijní intervence.

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/µL
  • Krevní destičky ≥100 000/µL
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dl nebo ≥5,6 mmol/l (kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze balených červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů)
  • Kreatinin OR naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) (clearance kreatininu (CrC) by se měla vypočítat podle institucionálního standardu) ≤1,5 ​​x ULN OR ≥30 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu >1,5 x institucionální ULN
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN
  • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN pro účastníky s jaterními metastázami)
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT); Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

• Kritéria pro pacienty s hepatitidou B a C:

  • Vyžaduje se screening na hepatitidu B a C.
  • Pro pacienty s pozitivní hepatitidou B: Pacienti, kteří jsou pozitivní na hepatitidu B (tj. HBsAg pozitivní) nebo mají v anamnéze hepatitidu B (tj. HBcAb pozitivní nebo prokázanou infekci hepatitidou B v anamnéze), jsou způsobilí, pokud byli léčeni hepatitidou B antivirovou terapii po dobu alespoň 4 týdnů a před zařazením do studie mají nedetekovatelnou virovou zátěž HBV (HBV DNA). Účastníci by měli zůstat na antivirové léčbě po celou dobu intervence studie a po dokončení intervence studie by se měli řídit místními pokyny pro antivirovou terapii HBV.
  • Pro pacienty pozitivní na hepatitidu C: Pacienti, kteří jsou pozitivní na hepatitidu C (tj. reaktivní protilátky proti HCV) nebo mají v anamnéze hepatitidu C (tj. v anamnéze zdokumentovaná infekce hepatitidou C), jsou způsobilí, pokud dostali a dokončili antivirovou léčbu proti hepatitidě C terapii nejméně 4 týdny a před zařazením do studie mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV (HCV RNA).

Kritéria vyloučení:

• Diagnostika neskvamózních/adenokarcinomových histologií NSCLC včetně histologie malých buněk, velkých buněk, neuroendokrinních a/nebo sarkomatoidních histologií.

• Předchozí terapie:

  • Příjem předchozího činidla (činidel) zacílených na střevní mikrobiom včetně, ale bez omezení na: FMT, definovaná bakteriální konsorcia, jednotlivé bakteriální druhy a/nebo peptidy odvozené od mikrobioty.
  • Předchozí chemoterapie, cílená terapie a/nebo terapie malými molekulami během 2 týdnů (nebo 4 poločasů) před 1. dnem studie.
  • Předchozí radioterapie do 2 týdnů od zahájení studijní intervence. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) až po onemocnění včetně onemocnění CNS je povoleno 2týdenní vymývání.

• Přítomnost absolutní kontraindikace (kontraindikací) podávání FMT:

  • Toxický megacoon
  • Závažné dietní alergie (např. korýši, ořechy, mořské plody)
  • Zánětlivé onemocnění střev
• Pacienti, kteří se adekvátně nezotavili (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku nebo ≤ stupeň 2 endokrinopatie) z nežádoucích příhod (AE) v důsledku dříve podané látky.
• WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči při screeningu. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

• Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku.

  • Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), SARS-CoV-2 a vakcína proti tyfu .
  • Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 14 dnů před první dávkou studovaného léku.

• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv).

  --- POZNÁMKA: Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.

• Souběžná nehematologická malignita během 3 let od data první plánované dávky terapie s výjimkou nádorů se zanedbatelným rizikem metastáz a/nebo úmrtí, jak je definováno níže:

  • Adekvátně léčené neinvazivní malignity včetně, ale bez omezení, melanomu in situ (MIS), kožního spinocelulárního karcinomu (cSCC), in situ cSCC, bazaliomu (BCC), CIS děložního čípku nebo DCIS/LCIS prsu.
  • Nízkorizikový adenokarcinom prostaty v časném stadiu (T1-T2a N0 M0 a Gleasonovo skóre ≤6 a PSA ≤10 ng/ml), pro který je plánem léčby aktivní sledování, nebo adenokarcinom prostaty s pouze biochemickou recidivou s dokumentovanou dobou zdvojnásobení PSA > 12 měsíců, po které je v plánu péče aktivní dohled.
  • Indolentní hematologické malignity, pro které je plánem léčby aktivní sledování, včetně, ale bez omezení na CLL/indolentního lymfomu. Pacienti s vysoce rizikovými hematologickými malignitami (CML, ALL, AML, Hodgkinův nebo non-Hodgkinův lymfom) jsou vyloučeni, i když je plánem léčby aktivní sledování.

• Aktivní (tj. symptomatické nebo rostoucí) metastázy centrálního nervového systému (CNS).

  • POZNÁMKA: Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 2 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu), klinicky stabilní a bez potřeby steroidů léčbu po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní intervence.
  • POZNÁMKA: Pacienti s leptomeningeálním onemocněním jsou vyloučeni.
• Má těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na inhibitor anti-PD(L)1.

• Má systémové onemocnění, které vyžaduje systémové farmakologické dávky kortikosteroidů vyšší než 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalent).

  • POZNÁMKA: Účastníci, kteří v současné době dostávají steroidy v dávce ≤10 mg denně, nemusí před zařazením steroidy vysazovat.
  • POZNÁMKA: Účastníci, kteří vyžadují topické, oftalmologické, injekční a/nebo inhalační steroidy, nejsou ze studie vyloučeni.
  • POZNÁMKA: Účastníci s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjogrenovým syndromem nejsou ze studie vyloučeni.
  • POZNÁMKA: Účastníci, kteří z jakéhokoli důvodu vyžadují aktivní imunosupresi (vyšší než dávka steroidů diskutovaná výše), jsou ze studie vyloučeni.
• Má v anamnéze intersticiální plicní onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.

• Má v anamnéze neinfekční myokarditidu nebo symptomatické srdeční komorbidity vyžadující aktivní léčbu.

  • POZNÁMKA: Pacienti s anamnézou symptomatického městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III nebo IV New York Heart Association) jsou vyloučeni.
  • POZNÁMKA: Pacienti s anamnézou nestabilní anginy pectoris, závažné nekontrolované srdeční arytmie nebo infarktu myokardu 6 měsíců před vstupem do studie jsou vyloučeni.

• Aktivní infekce:

  • Jakákoli aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
  • Aktivní TBC (Bacillus Tuberkulóza).
  • Aktivní infekce COVID-19 a/nebo expozice SARS-CoV-2: Pozitivní výsledek SARS-CoV-2 na vzorcích z nosohltanu a/nebo stolice (testem RT-PCR); Aktivní infekce COVID-19 (podle pokynů CDC); Expozice aktivnímu pacientovi infikovanému COVID-19 (potvrzeno pomocí testu SARS-CoV-2 RT-PCR nebo jiného schváleného testu), jak je definováno v pokynech CDC.
  • Aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Pacienti budou během screeningu vyšetřeni na HIV.
  • Souběžná aktivní infekce hepatitidy B (definovaná jako HBsAg pozitivní a/nebo detekovatelná HBV DNA) a viru hepatitidy C (definovaná jako anti-HCV Ab pozitivní a detekovatelná HCV RNA).
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu účastníka se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
• Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.