FMT derivado de respondedor (R-FMT) y pembrolizumab en NSCLC positivo para PD-L1 en recaída/refractario

Criterios de inclusión:

• El participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) brinda su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Participantes masculinos/femeninos que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
• Participantes masculinos: un participante masculino debe aceptar usar un método anticonceptivo como se detalla en el Apéndice 3 de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.
• Participantes femeninas: una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones: No es una mujer en edad fértil (WOCBP) o una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de NSCLC PD-L1+ en estadio IV. Los pacientes con NSCLC escamoso o no escamoso pueden inscribirse. Estado documentado de PD-L1 (definido como 1% o más) según lo determinado por inmunohistoquímica con anticuerpo anti-PD-L1 (IHC 22C3 pharmDx u otro método de diagnóstico aprobado por la FDA) de una biopsia central o por escisión (la aspiración con aguja fina no es suficiente). Se excluyen los pacientes con NSCLC de células pequeñas, células grandes, neuroendocrino y/o sarcomatoide.

• Los participantes deben haber progresado en el tratamiento con un ICI anti-PD(L)1 administrado como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control u otras terapias estándar/en investigación. La progresión del tratamiento con PD-1 se define mediante el cumplimiento de todos los siguientes criterios:

  • Ha recibido al menos 2 dosis de un ICI anti-PD(L)1 aprobado administrado como agente único, en combinación con quimioterapia y/o en combinación con otra terapia en investigación.
  • Los participantes que progresaron en/dentro de los 3 meses de terapia adyuvante con anti-PD(L)1 ICI serán elegibles.
  • Progresión demostrada de la enfermedad después de anti-PD-1/L1 según lo definido por RECIST v1.1. La evidencia inicial de PD debe confirmarse mediante una segunda evaluación no antes de las 4 semanas a partir de la fecha de la primera PD documentada.
  • Se ha documentado enfermedad progresiva dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis de mAb anti-PD-1/anti-PD-L1.
  • NOTA: La enfermedad progresiva debe determinarse como se indicó anteriormente.
  • NOTA: Solo son elegibles los pacientes con enfermedad progresiva primaria en los que la mejor respuesta a la terapia anti-PD(L)1 es PD o SD menor o igual a 6 meses. Si se recibieron múltiples líneas anti-PD(L)1, el paciente es elegible si la respuesta es similar (PD o SD menor o igual a 6 meses) para todas las líneas de terapia anti-PD(L)1.
  • NOTA: Esta determinación la toma el investigador tratante. Una vez que se confirme la PD, la fecha inicial de la documentación de la PD se considerará la fecha de la PD.
  • NOTA: Anti-PD(L)1 ICI no necesita ser la línea de terapia administrada más reciente.

• Los pacientes con enfermedad del SNC son elegibles si las metástasis del SNC se tratan y se consideran estables antes de la fecha de inscripción.

  • NOTA: Todos los pacientes se someterán a imágenes del SNC en el momento de la selección. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas necesitarán repetir las imágenes del SNC para documentar la estabilidad.
  • NOTA: La estabilidad se define en función de la apariencia de las lesiones tratadas en un estudio cerebral de tomografía computarizada o resonancia magnética con contraste realizado como parte de la evaluación realizada por un radiólogo, un oncólogo radioterapeuta o un neurocirujano (el que sea más apropiado); ausencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento; y que ya no necesite esteroides sistémicos (≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente) durante al menos una semana antes de la inscripción.
  • NOTA: El estudio de imágenes cerebrales por TC o RM con contraste debe realizarse no antes de las 2 semanas posteriores a la intervención quirúrgica y/o radiológica más reciente.
  • NOTA: Si se descubrieron lesiones durante la selección, el paciente puede ser elegible si las lesiones se tratan y se mantienen estables según los criterios anteriores.
  • NOTA: Los pacientes con afectación leptomeníngea (realce leptomeníngeo en imágenes de resonancia magnética/TC y/o citología de LCR positiva) se excluyen independientemente de la estabilidad.

• Tratamientos previos

  • NOTA: Se permite pero no se requiere ICI anti-CTLA-4 previa.
  • NOTA: Los pacientes con un controlador oncogénico conocido (incluidas, entre otras, alteraciones de EGFR, ALK, ROS, MET) deben haber recibido y superado la terapia específica del controlador.

• Voluntad de recibir repetidamente FMT administrado por vía endoscópica (colonoscopia o sigmoidoscopia) después de la preparación intestinal necesaria previa al procedimiento.

  • NOTA: Comprende los riesgos infecciosos asociados con la administración de FMT. Aunque la infusión de FMT se ha analizado en busca de bacterias, virus, hongos y parásitos, existe el riesgo de transmisión de organismos infecciosos conocidos y desconocidos contenidos en las heces del donante. Raramente pueden ocurrir bacteriemia post-FMT (p. ej., E. coli), sepsis y eventos fatales.
  • NOTA: Comprende los riesgos no infecciosos asociados con la administración de FMT. Posible alergia y/o anafilaxia a antígenos en heces de donante. Riesgo teórico de desarrollar una enfermedad posiblemente relacionada con la microbiota intestinal del donante, que incluye, entre otros: obesidad, síndrome metabólico, enfermedad cardiovascular, afecciones autoinmunes, trastornos alérgicos/atópicos, trastornos neurológicos, afecciones psiquiátricas y malignidad.
  • NOTA: Comprenda los riesgos asociados con la endoscopia (colonoscopia o sigmoidoscopia), incluido el riesgo de transmisión de infecciones, perforación colónica, neumonía por aspiración y muerte.
  • NOTA: Comprenda que faltan datos sobre el riesgo de seguridad a largo plazo de FMT.
• Presencia de enfermedad medible basada en RECIST 1.1. Los pacientes deben tener al menos una lesión medible y una lesión separada para la biopsia. Los pacientes con solo 1 lesión pueden inscribirse después de discutirlo con el patrocinador-investigador. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
• Capaz de proporcionar una biopsia central o escisional recién obtenida de una lesión tumoral no irradiada previamente para someterse a una biopsia tumoral (con núcleo, sacabocados, incisional o escisional). La biopsia debe cumplir con los criterios mínimos de muestreo.
• Tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 1.

• Esperanza de vida de al menos 12 semanas, estimada utilizando el Gustave Roussy Immune Score (GRIm-Score); es decir, debe cumplir con no más de 1 de los siguientes criterios:

  • Albúmina < 3,5 g/dL
  • Lactato deshidrogenasa (LDH) > LSN
  • Proporción de neutrófilos a linfocitos (NLR) > 6

• Tener una función orgánica adecuada como se define a continuación. Las muestras deben recolectarse dentro de los 28 días anteriores al inicio de la intervención del estudio.

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/µL
  • Plaquetas ≥100 000/µL
  • Hemoglobina ≥9,0 g/dl o ≥5,6 mmol/l (los criterios deben cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos concentrados (pRBC) en las últimas 2 semanas)
  • Creatinina O aclaramiento de creatinina medido o calculado (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) (El aclaramiento de creatinina (CrC) debe calcularse según el estándar institucional) ≤1,5 ​​x LSN O ≥30 ml/min para participantes con niveles de creatinina >1,5 x ULN institucional
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN O bilirrubina directa ≤ LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN
  • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN para participantes con metástasis hepáticas)
  • Relación internacional normalizada (INR) O tiempo de protrombina (PT); Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 × ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que PT o aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

• Criterios para pacientes con hepatitis B y C:

  • Se requieren pruebas de detección de hepatitis B y C.
  • Para pacientes con hepatitis B positiva: Los pacientes con hepatitis B positiva (es decir, HBsAg positivo) o con antecedentes de hepatitis B (es decir, HBcAb positivo o antecedentes de infección por hepatitis B documentada) son elegibles si han recibido medicamentos dirigidos contra la hepatitis B. terapia antiviral durante al menos 4 semanas y tener una carga viral del VHB indetectable (ADN del VHB) antes de la inscripción. Los participantes deben continuar con la terapia antiviral durante la intervención del estudio y seguir las pautas locales para la terapia antiviral contra el VHB después de la finalización de la intervención del estudio.
  • Para pacientes con hepatitis C positiva: los pacientes con hepatitis C positiva (es decir, reactivos con anticuerpos contra el VHC) o con antecedentes de hepatitis C (es decir, antecedentes de infección por hepatitis C documentada) son elegibles si han recibido y completado tratamiento antiviral dirigido contra la hepatitis C. tratamiento durante al menos 4 semanas y tener una carga viral del VHC (ARN del VHC) indetectable antes de la inscripción.

Criterio de exclusión:

• Diagnóstico de histologías de NSCLC no escamoso/de adenocarcinoma, incluidas histologías de células pequeñas, células grandes, neuroendocrinas y/o sarcomatoides.

• Terapias previas:

  • Recepción de agentes anteriores dirigidos al microbioma intestinal, incluidos, entre otros: FMT, consorcios bacterianos definidos, especies bacterianas únicas y/o péptidos derivados de la microbiota.
  • Quimioterapia previa, terapia dirigida y/o terapia de molécula pequeña dentro de las 2 semanas (o 4 semividas) antes del día 1 del estudio.
  • Radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio de la intervención del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 2 semanas para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades, incluidas las del SNC.

• Presencia de contraindicaciones absolutas para la administración de FMT:

  • Megacoon tóxico
  • Alergias dietéticas graves (por ejemplo, mariscos, nueces, mariscos)
  • Enfermedad inflamatoria intestinal
• Pacientes que no se han recuperado adecuadamente (es decir, ≤Grado 1 o al inicio del estudio o ≤Grado 2 endocrinopatía) de eventos adversos (EA) debido a un agente administrado previamente.
• Una WOCBP que tiene una prueba de embarazo en orina positiva en la selección. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

  • Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otros, los siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zóster (varicela), fiebre amarilla, rabia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), SARS-CoV-2 y vacuna contra la fiebre tifoidea. .
  • Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores).

  --- NOTA: La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.

• Neoplasia maligna no hematológica concurrente dentro de los 3 años posteriores a los datos de la primera dosis planificada de terapia, excepto para tumores con un riesgo insignificante de metástasis y/o muerte como se define a continuación:

  • Neoplasias malignas no invasivas tratadas adecuadamente, incluidas, entre otras, melanoma in situ (MIS), carcinoma cutáneo de células escamosas (cSCC), cSCC in situ, carcinoma de células basales (BCC), CIS de cuello uterino o DCIS/LCIS de mama.
  • Adenocarcinoma de próstata en etapa inicial de bajo riesgo (T1-T2a N0 M0 y puntaje de Gleason ≤6 y PSA ≤10 ng/mL) para el cual el plan de manejo es vigilancia activa, o adenocarcinoma de próstata con recurrencia solo bioquímica con tiempo de duplicación de PSA documentado de > 12 meses en los que el plan de gestión es de vigilancia activa.
  • Neoplasias malignas hematológicas indolentes para las cuales el plan de manejo es la vigilancia activa que incluye, entre otros, CLL/linfoma indolente. Los pacientes con neoplasias hematológicas malignas de alto riesgo (LMC, LLA, LMA, linfoma de Hodgkin o no Hodgkin) están excluidos incluso si el plan de manejo es vigilancia activa.

• Metástasis activas (es decir, sintomáticas o en crecimiento) del sistema nervioso central (SNC).

  • NOTA: Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 2 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección), clínicamente estables y sin necesidad de esteroides tratamiento durante al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
  • NOTA: Se excluyen los pacientes con enfermedad leptomeníngea.
• Tiene hipersensibilidad grave (≥Grado 3) al inhibidor anti-PD(L)1.

• Tiene una enfermedad sistémica que requiere dosis farmacológicas sistémicas de corticosteroides superiores a 10 mg diarios de prednisona (o equivalente).

  • NOTA: Los participantes que actualmente reciben esteroides en una dosis de ≤10 mg diarios no necesitan suspender los esteroides antes de la inscripción.
  • NOTA: Los participantes que requieren esteroides tópicos, oftalmológicos, inyectados y/o inhalados no están excluidos del estudio.
  • NOTA: Los participantes con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjogren no están excluidos del estudio.
  • NOTA: Los participantes que requieren inmunosupresión activa (mayor que la dosis de esteroides discutida anteriormente) por cualquier motivo están excluidos del estudio.
• Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.

• Tiene antecedentes de miocarditis no infecciosa o comorbilidades cardíacas sintomáticas que requieren un tratamiento activo.

  • NOTA: Se excluyen los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clasificación funcional III o IV de la New York Heart Association).
  • NOTA: Se excluyen los pacientes con antecedentes de angina inestable, arritmia cardíaca grave no controlada o infarto de miocardio 6 meses antes del ingreso al estudio.

• Infecciones activas:

  • Cualquier infección activa que requiera tratamiento sistémico.
  • Tuberculosis activa (Bacillus Tuberculosis).
  • Infección activa por COVID-19 y/o exposición a SARS-CoV-2: resultado positivo de SARS-CoV-2 en muestras nasofaríngeas y/o de heces (mediante prueba de RT-PCR); Infección activa por COVID-19 (según las pautas de los CDC); Exposición a un paciente infectado con COVID-19 activo (según lo confirmado mediante la prueba SARS-CoV-2 RT-PCR u otra prueba aprobada) según lo definido por las pautas de los CDC.
  • Infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los pacientes serán evaluados para el VIH durante la selección.
  • Infección simultánea por hepatitis B activa (definida como HBsAg positivo y/o ADN del VHB detectable) y virus de la hepatitis C (definida como anti-VHC Ab positivo y ARN del VHC detectable).
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante todo el estudio o no es lo mejor para el participante participar. a juicio del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
• Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.