神経鞘腫症（STARFISH）の疼痛緩和のためのスクリーニング試験

修士課程の対象基準:

• 患者は、臨床診断または分子診断を満たして神経鞘腫症と確定診断されていなければなりません。

• 臨床診断: 神経鞘腫症の臨床診断は、次の 2 つの基準のいずれかによって確認されます。

  • 2つ以上の非皮内神経鞘腫、1つは病理学的確認があり、両側前庭神経鞘腫の証拠がない（除外基準3.2.3を参照） また
  • 病理学的に確認された神経鞘腫または頭蓋内髄膜腫が 1 つ、および
  • 罹患した第一度親族。 分子診断
• 神経鞘腫症の分子診断は、(1) 2 つ以上の病理学的に証明された神経鞘腫または髄膜腫、および 22 番染色体に対するヘテロ接合性の喪失 (LOH) および 2 つの異なる NF2 変異を伴う少なくとも 2 つの腫瘍の遺伝子研究のいずれかによって確認されます。または (2) 病理学的に証明された 1 つの神経鞘腫または髄膜腫と、生殖系列 SMARCB1 または LZTR1 の病原性変異。
• 参加者は治療初日の時点で18歳以上である必要があります。
• Karnofsky パフォーマンス ステータス ≥ 70 または ECOG PS 0 または 1 (付録 A を参照)。
• 対象は、過去7日間の最大疼痛強度として数値評価スケール-11（NRS-11）でスコア5以上と定義される、SWNに続発する中程度から重度の痛みを有している必要があります。
• 書面によるインフォームドコンセントと同意文書を理解する能力と署名する意欲。
• かかりつけ医との関係を確立し、連絡先情報を提供する必要があります。

サブ研究 A - シルツキシマブまたはプラセボ群の選択基準:

• 参加者は、STARFISH試験のシルツキシマブ群について書面によるインフォームドコンセント/同意を提供する意欲と能力がなければなりません。
• 被験者は神経鞘腫症に続発する中等度から重度の痛みを有している必要があり、スクリーニング中の数値評価スケール-11（NRS-11）スコアの中央値が5以上であると定義されます。
• 被験者は、NSAID療法、オピオイド治療、または神経因性鎮痛薬などのSWN関連疼痛に対する薬物療法に対する反応が不十分、不耐性、試みたがらない、または禁忌でなければなりません。

• 治験薬の初回投与前28日以内に以下に指定される臨床検査値：

  • ALT/アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤ 2.5 × 制度上の正常上限値（ULN）。
  • 総血清ビリルビン ≤ 1.5 × 施設内 ULN (ギルバート症候群患者の場合は 3.0 × 施設内 ULN)
  • 推定糸球体濾過量 (eGFR) ≥30 mL/min/1.73 m2、腎疾患における食事療法の修正 (MDRD) 式を使用
  • 血清リパーゼ ≤1.5 × 施設内 ULN
  • 絶対好中球数 ≥1.5 × 109/L
  • 血小板数 ≥75 × 109/L
  • ヘモグロビン ≥9 g/dL かつ <17 g/dL
• 妊娠の可能性があり、妊娠のリスクがある女性被験者（例、禁欲していない）は、研究期間中および割り当てられた研究薬の最後の投与後100日間（15週間）、2つの非常に効果的な避妊方法を使用することに同意しなければなりません。

• 妊娠の可能性がない女性被験者は、次の基準のうち少なくとも 1 つを満たさなければなりません。

  • 文書化された子宮全摘術または両側卵巣摘出術を受けている
  • 卵巣不全が医学的に確認されている
  • 以下のように定義される閉経後の状態に達した：別の病理学的または生理学的原因がなく、少なくとも連続12ヶ月間定期的な月経が停止している。 [状態は、閉経後の状態を確認する血清卵胞刺激ホルモン (FSH) レベルによって確認されます。妊娠/FSH 検査で不確定または異常な結果が得られた場合、または避妊要件に関する問題が発生した場合は、治験担当医師に連絡し、避妊の適切性/必要性について最終決定を下す必要があります。

サブ研究 B - エレヌマブ-Aooe またはプラセボ群の選択基準:

• 参加者は、STARFISH試験のエレヌマブ-aooe群に対して書面によるインフォームドコンセント/同意を提供する意欲と能力がなければなりません。

  • 被験者は神経鞘腫症に続発する中等度から重度の痛みを有している必要があり、スクリーニング中のNRS-11スコア中央値≧5として定義されます。
  • 被験者は、SWN関連疼痛に対する少なくとも1つの医学療法（NSAID療法、オピオイド治療、または神経障害性鎮痛薬など）に対する反応が不十分、受けたがらない、不耐性、または禁忌でなければなりません。
  • 治験薬の初回投与前28日以内に以下に指定される臨床検査値：
• ALT/アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤ 2.5 × 制度上の正常上限値（ULN）。
• 総血清ビリルビン ≤ 1.5 × 施設内 ULN (ギルバート症候群患者の場合は 3.0 × 施設内 ULN)
• 推定糸球体濾過量 (eGFR) ≥30 mL/min/1.73 m2、腎疾患における食事療法の修正 (MDRD) 式を使用
• 血清リパーゼ ≤1.5 × 施設内 ULN
• 絶対好中球数 ≥1.5 × 109/L
• 血小板数 ≥75 × 109/L

• ヘモグロビン ≥9 g/dL

  • 妊娠の可能性があり、妊娠のリスクがある女性被験者（例、禁欲していない）は、研究期間中および割り当てられた研究薬の最後の投与後60日間、2つの非常に効果的な避妊方法を使用することに同意しなければなりません。
  • 妊娠の可能性がない女性被験者は、次の基準のうち少なくとも 1 つを満たさなければなりません。
• 文書化された子宮全摘術または両側卵巣摘出術を受けている
• 卵巣不全が医学的に確認されている
• 以下のように定義される閉経後の状態に達した：別の病理学的または生理学的原因がなく、少なくとも連続12ヶ月間定期的な月経が停止している。 [状態は、閉経後の状態を確認する血清卵胞刺激ホルモン (FSH) レベルによって確認されます。妊娠/FSH 検査で不確定または異常な結果が得られた場合、または避妊要件に関する問題が発生した場合は、治験担当医師に連絡し、避妊の適切性/必要性について最終決定を下す必要があります。

修士課程の除外基準:

• マスタースタディ登録前の少なくとも4週間以内に化学療法を受けた参加者（または、次の薬剤のリスクに影響を与えない前の薬剤による不可逆的な毒性がない限り、少なくとも5つの半減期および毒性のベースラインまでの解消）。
• 他の治験薬の投与を受けている参加者。
• 治療研究者の意見において、マスタースタディへの登録後6か月以内に積極的な治療（手術を含む）が必要である可能性が高い神経系腫瘍を有する参加者。
• 過去 3 年間の悪性腫瘍の病歴。ただし、(a) 少なくとも 2 年間無病であるか、または (b) 治療する研究者がその悪性腫瘍 (例: 癌) の進行または再発のリスクが低いとみなした場合を除きます。上皮内癌、基底細胞癌、グリーソン 6 前立腺癌）今後 2 年間に
• 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。

サブ研究 A - シルツキシマブまたはプラセボ群の除外基準:

• 被験者は、治療用または診断用モノクローナル抗体またはIgG融合タンパク質に対するアレルギー反応またはアナフィラキシー反応の病歴を有している。
• 被験者の痛みは、以前の癌治療、感染、腸閉塞/穿孔、脊髄圧迫、または体重を支える骨の骨折または差し迫った骨折などの非神経鞘腫症の原因に関連しています。
• 胃腸穿孔、腸間膜虚血、または腸捻転の文書化された病歴を含む、胃腸穿孔のリスクが高い対象。または高用量のグルココルチコイドの慢性使用（特にNSAIDとの併用）
• 研究者の意見では、このプロトコールに従った治療の完了を妨げる可能性がある重篤な医学的または精神疾患。
• -治験薬の初回投与前の1か月または5半減期（いずれか長い方）以内の治験薬による治療
• シルツキシマブの初回投与から30日以内に大手術を受けた。 カテーテルの留置や低侵襲生検などの小規模な外科手術は許可されています。

• 重大な心血管疾患、制御不能な心血管疾患、または活動性の心血管疾患がある。具体的には以下が挙げられますが、これらに限定されません。

  • -シルツキシマブの初回投与前6か月以内の心筋梗塞。
  • シルツキシマブの初回投与前6か月以内の不安定狭心症。
  • -シルツキシマブの初回投与前6か月以内のうっ血性心不全。
  • 治療医師によって判定された、臨床的に重大な心房性不整脈（臨床的に重大な徐脈性不整脈を含む）の病歴。
  • -臨床的に重大な心室性不整脈の病歴。
  • -シルツキシマブの初回投与前の6か月以内に脳血管障害または一過性脳虚血発作を起こした。
• 薬物による適切な治療を受けているにもかかわらず、高血圧がコントロールされていない（成人の場合、平均収縮期血圧が160を超える、または平均拡張期血圧が100を超えると定義される）。 高血圧患者は、血圧をコントロールするために研究参加時に治療を受ける必要があります。
• 抗生物質の静脈内投与が必要となるなど、臨床的に重大な感染症が進行中または進行中である。 注: 局所薬剤で治療される表在性感染症、または施設 PI の意見では合併症がないと考えられるその他の感染症は、除外基準とはみなされません。
• 過去 3 年間の悪性腫瘍の病歴。ただし、(a) 少なくとも 2 年間無病であるか、または (b) 治療する研究者がその悪性腫瘍 (例: 癌) の進行または再発のリスクが低いとみなした場合を除きます。上皮内癌、基底細胞癌、グリーソン 6 前立腺癌）が今後 2 年間に発生する可能性があります。
• HIV 感染症の既知の病歴がある。 病歴がない場合には検査は必要ありません。
• -研究者が患者の安全性を損なう、またはシルツキシマブの評価を妨げる可能性があると判断した状態または病気を患っている。

サブ研究 B - エレヌマブ-Aooe またはプラセボ群の除外基準:

• 対象者は治療用または診断用モノクローナル抗体またはIgG融合タンパク質に対するアレルギー反応またはアナフィラキシー反応の病歴がある
• 慢性的な便秘により、日常生活の手段的な活動（洗濯、身支度、買い物、用事、交通機関など）が制限されている。
• 薬物による適切な治療にもかかわらず、コントロールされていない高血圧（平均収縮期血圧 > 160 または平均拡張期血圧 > 100 と定義される）がある。 高血圧患者は、血圧をコントロールするために研究参加時に治療を受けるべきです
• 被験者の痛みは、以前の癌治療、感染、腸閉塞/穿孔、脊髄圧迫、または体重を支える骨の骨折または差し迫った骨折などの非神経鞘腫症の原因に関連しています。
• 研究者の意見では、このプロトコールに従った治療の完了を妨げる可能性がある重篤な医学的または精神医学的疾患
• -治験薬の初回投与前の1か月または5半減期（いずれか長い方）以内の治験薬による治療
• エレヌマブ-aooeの初回投与後30日以内に大手術を受けた。 カテーテルの留置や低侵襲生検などの小規模な外科手術は許可されています。

• 重大な心血管疾患、制御不能な心血管疾患、または活動性の心血管疾患がある。具体的には以下が挙げられますが、これらに限定されません。

  • -エレヌマブ-aooeの初回投与前6か月以内の心筋梗塞。
  • エレヌマブ-aooeの初回投与前6か月以内の不安定狭心症。
  • -エレヌマブ-aooeの初回投与前6か月以内のうっ血性心不全。
  • 治療医師によって判定された、臨床的に重大な心房性不整脈（臨床的に重大な徐脈性不整脈を含む）の病歴。
  • -臨床的に重大な心室性不整脈の病歴。
  • -エレヌマブ-aooeの初回投与前の6か月以内に脳血管障害または一過性脳虚血発作を起こした。
• 過去 3 年間の悪性腫瘍の病歴。ただし、(a) 少なくとも 2 年間無病であるか、または (b) 治療する研究者がその悪性腫瘍 (例: 癌) の進行または再発のリスクが低いとみなした場合を除きます。上皮内癌、基底細胞癌、グリーソン 6 前立腺癌）が今後 2 年間に発生する可能性があります。
• HIV 感染症の既知の病歴がある。 病歴がない場合には検査は必要ありません。
• -患者の安全性を損なう、またはエレヌマブ-aooeの評価を妨げる可能性があると治験責任医師が判断する何らかの状態または病気を患っている。
• 授乳中の女性の参加者は、母乳中のエレヌマブ-aooeの存在、母乳で育てられた乳児への影響、または乳生産への影響に関するデータがないため、この研究から除外されています。