Screening-Studie zur Schmerzlinderung bei Schwannomatose (STARFISH)

Einschlusskriterien für das Masterstudium:

• Die Patienten müssen eine bestätigte Diagnose Schwannomatose haben, indem sie entweder eine klinische oder eine molekulare Diagnose erfüllen.

• Klinische Diagnose: Eine klinische Diagnose einer Schwannomatose wird durch eines der beiden folgenden Kriterien bestätigt:

  • Zwei oder mehr nicht-intradermale Schwannome, eines mit pathologischer Bestätigung, ohne Nachweis eines bilateralen vestibulären Schwannoms (siehe Ausschlusskriterien 3.2.3) ODER
  • ein pathologisch bestätigtes Schwannom oder intrakranielles Meningeom und
  • Ein betroffener Verwandter ersten Grades. Molekulare Diagnose
• Eine molekulare Diagnose der Schwannomatose wird bestätigt durch entweder (1) zwei oder mehr pathologisch nachgewiesene Schwannome oder Meningeome UND genetische Studien von mindestens zwei Tumoren mit Verlust der Heterozygotie (LOH) für Chromosom 22 und zwei verschiedenen NF2-Mutationen; oder (2) ein pathologisch nachgewiesenes Schwannom oder Meningiom und eine pathogene SMARCB1- oder LZTR1-Mutation in der Keimbahn.
• Der Teilnehmer muss am Tag 1 der Behandlung ≥ 18 Jahre alt sein.
• Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 70 oder ECOG PS 0 oder 1 (siehe Anhang A).
• Das Subjekt muss mittelschwere bis starke Schmerzen als Folge von SWN haben, definiert als Punktzahl ≥5 auf der Numeric Rating Scale-11 (NRS-11) als maximale Schmerzintensität in den letzten 7 Tagen.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, schriftliche Einverständniserklärungen und Zustimmungsdokumente zu unterzeichnen.
• Muss eine Beziehung zum Hausarzt aufgebaut haben und Kontaktinformationen angeben.

Einschlusskriterien für Teilstudie A – Siltuximab- oder Placebo-Arm:

• Die Teilnehmer müssen bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für den Siltuximab-Arm der STARFISH-Studie abzugeben.
• Das Subjekt muss mäßige bis starke Schmerzen als Folge von Schwannomatose haben, definiert als mit einem Medianwert der numerischen Bewertungsskala-11 (NRS-11) ≥5 während des Screenings.
• Das Subjekt muss unzureichend auf medizinische Therapien für SWN-bedingte Schmerzen, wie NSAID-Therapie, Opioidbehandlung oder neuropathische Schmerzmittel, reagieren, sie nicht vertragen, nicht bereit sein, es zu versuchen, oder Kontraindikationen dafür haben.

• Klinische Laborwerte wie unten angegeben innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

  • ALT/Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN);
  • Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 × institutioneller ULN (< 3,0 × institutioneller ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom)
  • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2, unter Verwendung der MDRD-Gleichung (Modification of Diet in Renal Disease).
  • Serumlipase ≤ 1,5 × institutioneller ULN
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/l
  • Thrombozytenzahl ≥75 × 109/l
  • Hämoglobin ≥9 g/dl und <17 g/dl
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter und mit einem Risiko für eine Schwangerschaft (z. B. nicht abstinent) müssen zustimmen, während der gesamten Studie und für 100 Tage (15 Wochen) nach der letzten Dosis der zugewiesenen Studienmedikation 2 hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.

• Weibliche Probanden im nicht gebärfähigen Alter müssen mindestens 1 der folgenden Kriterien erfüllen:

  • sich einer dokumentierten totalen Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen haben
  • Haben Sie eine medizinisch bestätigte Ovarialinsuffizienz
  • Erreichter postmenopausaler Status, definiert wie folgt: Ausbleiben der regelmäßigen Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne alternative pathologische oder physiologische Ursache; [Status kann bestätigt werden mit/und haben] einen Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum, der den postmenopausalen Zustand bestätigt; Im Falle von unbestimmten oder anomalen Ergebnissen bei Schwangerschafts-/FSH-Tests oder Problemen im Zusammenhang mit Verhütungsanforderungen sollte der Studienarzt kontaktiert werden, der die endgültige Entscheidung über die Angemessenheit/Notwendigkeit einer Verhütung treffen wird.

Einschlusskriterien für Teilstudie B – Erenumab-Aooe oder Placebo-Arm:

• Die Teilnehmer müssen bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für den Erenumab-Aooe-Arm der STARFISH-Studie abzugeben.

  • Das Subjekt muss mäßige bis starke Schmerzen infolge von Schwannomatose haben, definiert als ein mittlerer NRS-11-Score ≥5 während des Screenings.
  • Der Proband muss unzureichend auf mindestens eine medizinische Therapie für SWN-bedingte Schmerzen, wie NSAID-Therapie, Opioidbehandlung oder neuropathische Schmerzmittel, reagieren, nicht bereit sein, sie einzunehmen, intolerant oder kontraindiziert sein.
  • Klinische Laborwerte wie unten angegeben innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:
• ALT/Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN);
• Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 × institutioneller ULN (< 3,0 × institutioneller ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom)
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2, unter Verwendung der MDRD-Gleichung (Modification of Diet in Renal Disease).
• Serumlipase ≤ 1,5 × institutioneller ULN
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/l
• Thrombozytenzahl ≥75 × 109/l

• Hämoglobin ≥9 g/dl

  • Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter und mit einem Risiko für eine Schwangerschaft (z. B. nicht abstinent) müssen zustimmen, während der gesamten Studie und für 60 Tage nach der letzten Dosis der zugewiesenen Studienmedikation 2 hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.
  • Weibliche Probanden im nicht gebärfähigen Alter müssen mindestens 1 der folgenden Kriterien erfüllen:
• sich einer dokumentierten totalen Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen haben
• Haben Sie eine medizinisch bestätigte Ovarialinsuffizienz
• Erreichter postmenopausaler Status, definiert wie folgt: Ausbleiben der regelmäßigen Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne alternative pathologische oder physiologische Ursache; [Status kann bestätigt werden mit/und haben] einen Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum, der den postmenopausalen Zustand bestätigt; Im Falle von unbestimmten oder anomalen Ergebnissen bei Schwangerschafts-/FSH-Tests oder Problemen im Zusammenhang mit Verhütungsanforderungen sollte der Studienarzt kontaktiert werden, der die endgültige Entscheidung über die Angemessenheit/Notwendigkeit einer Verhütung treffen wird.

Ausschlusskriterien für das Masterstudium:

• Teilnehmer, die innerhalb von mindestens 4 Wochen vor der Registrierung der Master-Studie eine Chemotherapie erhalten haben (oder mindestens 5 Halbwertszeiten und Rückbildung auf den Ausgangswert der Toxizitäten, es sei denn, es gibt irreversible Toxizitäten durch das vorherige Medikament, die das Risiko des nächsten Medikaments nicht beeinflussen).
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Teilnehmer mit Tumoren des Nervensystems, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes voraussichtlich innerhalb von 6 Monaten nach Anmeldung zur Master-Studie aktiv behandelt werden müssen (einschließlich Operation).
• Vorgeschichte eines Malignoms in den letzten 3 Jahren, es sei denn, (a) waren seit mindestens 2 Jahren krankheitsfrei oder (b) der behandelnde Prüfarzt hat ein geringes Risiko für ein Fortschreiten oder Wiederauftreten dieses Malignoms (z. B. Karzinom) festgestellt in situ, Basalzellkarzinom, Gleason 6 Prostatakrebs) in den nächsten 2 Jahren
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.

Ausschlusskriterien für Teilstudie A – Siltuximab- oder Placebo-Arm:

• Das Subjekt hat in der Vorgeschichte eine allergische oder anaphylaktische Reaktion auf einen therapeutischen oder diagnostischen monoklonalen Antikörper oder ein IgG-Fusionsprotein.
• Der Schmerz des Subjekts steht im Zusammenhang mit einer Ursache, die keine Schwannomatose ist, wie z. B. vorherige Krebstherapie, Infektion, Darmverschluss/-perforation, Rückenmarkskompression oder Fraktur oder drohende Fraktur eines gewichtstragenden Knochens.
• Personen mit erhöhtem Risiko für eine GI-Perforation, einschließlich einer dokumentierten Vorgeschichte von GI-Perforation, mesenterialer Ischämie oder intestinalem Volvulus; oder chronische Anwendung von hochdosierten Glukokortikoiden (insbesondere in Kombination mit NSAIDs)
• Jegliche schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll beeinträchtigen könnte.
• Behandlung mit Prüfpräparaten innerhalb von 1 Monat oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Größere Operation innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Siltuximab-Dosis. Kleinere chirurgische Eingriffe wie Katheterplatzierungen oder minimal-invasive Biopsien sind erlaubt.

• Haben Sie eine signifikante, unkontrollierte oder aktive Herz-Kreislauf-Erkrankung, insbesondere einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Siltuximab-Dosis.
  • Instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis von Siltuximab.
  • Herzinsuffizienz innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis von Siltuximab.
  • Vorgeschichte klinisch signifikanter atrialer Arrhythmie (einschließlich klinisch signifikanter Bradyarrhythmie), wie vom behandelnden Arzt festgestellt.
  • Jede Vorgeschichte von klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmie.
  • Hatte innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis von Siltuximab einen zerebrovaskulären Unfall oder eine transitorische ischämische Attacke.
• Unkontrollierte Hypertonie (definiert als ein durchschnittlicher systolischer Blutdruck > 160 oder ein durchschnittlicher diastolischer Blutdruck > 100 bei Erwachsenen) trotz angemessener Behandlung mit Medikamenten haben. Patienten mit Bluthochdruck sollten zu Beginn der Studie behandelt werden, um den Blutdruck zu kontrollieren.
• Haben Sie eine laufende oder aktive klinisch signifikante Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die Notwendigkeit einer intravenösen Antibiotikagabe. Hinweis: Oberflächliche Infektionen, die mit topischen Medikamenten behandelt werden, oder andere Infektionen, die nach Ansicht des Standort-PI unkompliziert verlaufen, gelten nicht als Ausschlusskriterium.
• Vorgeschichte eines Malignoms in den letzten 3 Jahren, es sei denn, (a) waren seit mindestens 2 Jahren krankheitsfrei oder (b) der behandelnde Prüfarzt hat ein geringes Risiko für ein Fortschreiten oder Wiederauftreten dieses Malignoms (z. B. Karzinom) festgestellt in situ, Basalzellkarzinom, Gleason 6 Prostatakrebs) in den nächsten 2 Jahren.
• Eine bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion haben. Bei fehlender Anamnese ist kein Test erforderlich.
• Haben Sie einen Zustand oder eine Krankheit, die nach Ansicht des Prüfarztes die Patientensicherheit beeinträchtigen oder die Bewertung von Siltuximab beeinträchtigen würde.

Ausschlusskriterien für Teilstudie B – Erenumab-Aooe oder Placebo-Arm:

• Das Subjekt hat in der Vorgeschichte eine allergische oder anaphylaktische Reaktion auf einen therapeutischen oder diagnostischen monoklonalen Antikörper oder ein IgG-Fusionsprotein
• Haben Sie chronische Verstopfung, die instrumentelle Aktivitäten des täglichen Lebens einschränkt (z. B. Wäsche waschen, anziehen, einkaufen, Besorgungen machen und Transport).
• Unkontrollierte Hypertonie (definiert als ein durchschnittlicher systolischer Blutdruck > 160 oder ein durchschnittlicher diastolischer Blutdruck > 100) trotz angemessener Behandlung mit Medikamenten haben. Patienten mit Bluthochdruck sollten zu Beginn der Studie behandelt werden, um den Blutdruck zu kontrollieren
• Der Schmerz des Subjekts steht im Zusammenhang mit einer Ursache, die keine Schwannomatose ist, wie z. B. vorherige Krebstherapie, Infektion, Darmverschluss/-perforation, Rückenmarkskompression oder Fraktur oder drohende Fraktur eines gewichtstragenden Knochens.
• Jegliche schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise den Abschluss der Behandlung gemäß diesem Protokoll beeinträchtigen könnte
• Behandlung mit Prüfpräparaten innerhalb von 1 Monat oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Größere Operation innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Erenumab-Aooe-Dosis. Kleinere chirurgische Eingriffe wie Katheterplatzierungen oder minimal-invasive Biopsien sind erlaubt.

• Haben Sie eine signifikante, unkontrollierte oder aktive Herz-Kreislauf-Erkrankung, insbesondere einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis von Erenumab-Aooe.
  • Instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis von Erenumab-Aooe.
  • Herzinsuffizienz innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis von Erenumab-Aooe.
  • Vorgeschichte klinisch signifikanter atrialer Arrhythmie (einschließlich klinisch signifikanter Bradyarrhythmie), wie vom behandelnden Arzt festgestellt.
  • Jede Vorgeschichte von klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmie.
  • Hatte einen zerebrovaskulären Unfall oder eine transitorische ischämische Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis von Erenumab-Aooe.
• Vorgeschichte eines Malignoms in den letzten 3 Jahren, es sei denn, (a) waren seit mindestens 2 Jahren krankheitsfrei oder (b) der behandelnde Prüfarzt hat ein geringes Risiko für ein Fortschreiten oder Wiederauftreten dieses Malignoms (z. B. Karzinom) festgestellt in situ, Basalzellkarzinom, Gleason 6 Prostatakrebs) in den nächsten 2 Jahren.
• Eine bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion haben. Bei fehlender Anamnese ist kein Test erforderlich.
• Haben Sie einen Zustand oder eine Krankheit, die nach Meinung des Prüfarztes die Patientensicherheit gefährden oder die Bewertung von Erenumab-Aooe beeinträchtigen würde.
• Teilnehmerinnen, die stillende Frauen sind, sind von dieser Studie ausgeschlossen, da keine Daten über das Vorhandensein von Erenumab-Aooe in der Muttermilch, die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion vorliegen.