Скрининговое исследование для облегчения боли при шванноматозе (STARFISH)

Критерии включения в магистратуру:

• Пациенты должны иметь подтвержденный диагноз шванноматоза путем выполнения либо клинического, либо молекулярного диагноза.

• Клинический диагноз: Клинический диагноз шванноматоза подтверждается одним из двух следующих критериев:

  • Две или более невнутридермальные шванномы, одна с патологическим подтверждением, без признаков двусторонней вестибулярной шванномы (см. критерии исключения 3.2.3) ИЛИ
  • одна патологически подтвержденная шваннома или внутричерепная менингиома и
  • Пострадавший родственник первой степени родства. Молекулярная диагностика
• Молекулярный диагноз шванноматоза подтверждается либо (1) двумя или более патологически подтвержденными шванномами или менингиомами, И генетическими исследованиями не менее двух опухолей с потерей гетерозиготности (LOH) для хромосомы 22 и двумя различными мутациями NF2; или (2) одна патологически подтвержденная шваннома или менингиома и патогенная мутация зародышевой линии SMARCB1 или LZTR1.
• Возраст участника должен быть ≥ 18 лет на 1-й день лечения.
• Функциональный статус Карновского ≥ 70 или ECOG PS 0 или 1 (см. Приложение А).
• У субъекта должна быть умеренная или сильная боль, вторичная по отношению к SWN, определяемая как оценка ≥5 по числовой шкале оценки-11 (NRS-11) как максимальная интенсивность боли за предыдущие 7 дней.
• Способность понимать и готовность подписывать письменные информированные согласия и документы о согласии.
• Должен иметь установленные отношения с лечащим врачом и предоставить контактную информацию.

Критерии включения в дополнительное исследование A — Силтуксимаб или группа плацебо:

• Участники должны быть готовы и в состоянии предоставить письменное информированное согласие/согласие на применение силтуксимаба в исследовании STARFISH.
• Субъект должен иметь умеренную или сильную боль, вторичную по отношению к шванноматозу, определяемую как наличие среднего балла по числовой шкале оценки-11 (NRS-11) ≥5 во время скрининга.
• Субъект должен иметь недостаточную реакцию, непереносимость, нежелание пробовать или иметь противопоказания к медикаментозной терапии боли, связанной с SWN, такой как терапия НПВП, лечение опиоидами или невропатические обезболивающие.

• Клинические лабораторные показатели, как указано ниже, в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата:

  • АЛТ/аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × установленный верхний предел нормы (ВГН);
  • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 × ВГН учреждения (<3,0 × ВГН учреждения для пациентов с синдромом Жильбера)
  • Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥30 мл/мин/1,73 м2, используя уравнение модификации диеты при почечной недостаточности (MDRD)
  • Липаза сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН учреждения
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 × 109/л
  • Количество тромбоцитов ≥75 × 109/л
  • Гемоглобин ≥9 г/дл и <17 г/дл
• Субъекты женского пола детородного возраста и с риском беременности (например, не воздерживающиеся) должны дать согласие на использование 2 высокоэффективных методов контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 100 дней (15 недель) после приема последней дозы назначенного исследуемого препарата.

• Субъекты женского пола, не способные к деторождению, должны соответствовать хотя бы одному из следующих критериев:

  • Перенесли задокументированную тотальную гистерэктомию или двустороннюю овариэктомию.
  • Медицински подтвержденная недостаточность яичников
  • Достигнутый постменопаузальный статус, определяемый следующим образом: прекращение регулярных менструаций в течение как минимум 12 месяцев подряд без альтернативной патологической или физиологической причины; [статус может быть подтвержден/и иметь] уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке, подтверждающий постменопаузальное состояние; В случае неопределенных или аномальных результатов тестирования на беременность/ФСГ или проблем, связанных с требованиями к контрацепции, следует связаться с лечащим врачом, который примет окончательное решение относительно адекватности/необходимости контрацепции.

Критерии включения в подисследование B — группа «Эренумаб-Аооэ» или группа плацебо:

• Участники должны быть готовы и в состоянии предоставить письменное информированное согласие/согласие на группу эренумаб-аооэ в исследовании STARFISH.

  • Субъект должен иметь умеренную или сильную боль, вторичную по отношению к шванноматозу, определяемую как средний балл NRS-11 ≥5 во время скрининга.
  • Субъект должен иметь недостаточную реакцию, нежелание принимать, непереносимость или противопоказания по крайней мере к одному медикаментозному лечению боли, связанной с SWN, например к терапии НПВП, лечению опиоидами или нейропатическим обезболивающим.
  • Клинические лабораторные показатели, как указано ниже, в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата:
• АЛТ/аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × установленный верхний предел нормы (ВГН);
• Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 × ВГН учреждения (<3,0 × ВГН учреждения для пациентов с синдромом Жильбера)
• Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥30 мл/мин/1,73 м2, используя уравнение модификации диеты при почечной недостаточности (MDRD)
• Липаза сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН учреждения
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 × 109/л
• Количество тромбоцитов ≥75 × 109/л

• Гемоглобин ≥9 г/дл

  • Субъекты женского пола детородного возраста и с риском беременности (например, не воздерживающиеся) должны дать согласие на использование 2 высокоэффективных методов контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 60 дней после приема последней дозы назначенного исследуемого препарата.
  • Субъекты женского пола, не способные к деторождению, должны соответствовать хотя бы одному из следующих критериев:
• Перенесли задокументированную тотальную гистерэктомию или двустороннюю овариэктомию.
• Медицински подтвержденная недостаточность яичников
• Достигнутый постменопаузальный статус, определяемый следующим образом: прекращение регулярных менструаций в течение как минимум 12 месяцев подряд без альтернативной патологической или физиологической причины; [статус может быть подтвержден/и иметь] уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке, подтверждающий постменопаузальное состояние; В случае неопределенных или аномальных результатов тестирования на беременность/ФСГ или проблем, связанных с требованиями к контрацепции, следует связаться с лечащим врачом, который примет окончательное решение относительно адекватности/необходимости контрацепции.

Критерии исключения из магистратуры:

• Участники, которые прошли химиотерапию в течение как минимум 4 недель до регистрации в основном исследовании (или как минимум 5 периодов полувыведения и разрешение до исходного уровня токсичности, если нет необратимых токсичностей от предыдущего препарата, которые не влияют на риск следующего препарата).
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
• Участники с опухолями нервной системы, которым, по мнению лечащего исследователя, может потребоваться активное лечение (включая хирургическое вмешательство) в течение 6 месяцев после регистрации в основном исследовании.
• Злокачественное новообразование в анамнезе за последние 3 года, за исключением случаев, когда (а) не было признаков заболевания в течение как минимум 2 лет или (б) лечащий исследователь не считает, что риск прогрессирования или рецидива этого злокачественного новообразования низкий (например, карцинома). in situ, базально-клеточная карцинома, рак простаты 6 баллов по шкале Глисона) в ближайшие 2 года
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

Критерии исключения из субисследования А — Силтуксимаб или группа плацебо:

• Субъект имеет в анамнезе аллергическую или анафилактическую реакцию на терапевтическое или диагностическое моноклональное антитело или слитый белок IgG.
• Боль субъекта связана с нешванноматозной причиной, такой как предшествующая терапия рака, инфекция, непроходимость/перфорация кишечника, компрессия спинного мозга или перелом или угроза перелома опорной кости.
• Субъекты с повышенным риском перфорации ЖКТ, включая перфорацию ЖКТ в анамнезе, брыжеечную ишемию или заворот кишечника; или хроническое использование высоких доз глюкокортикоидов (особенно в сочетании с НПВП)
• Любое серьезное медицинское или психиатрическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать завершению лечения в соответствии с этим протоколом.
• Лечение любыми исследуемыми препаратами в течение 1 месяца или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата
• Перенесла серьезную операцию в течение 30 дней после введения первой дозы силтуксимаба. Разрешены небольшие хирургические процедуры, такие как установка катетера или минимально инвазивная биопсия.

• Имеют значительное, неконтролируемое или активное сердечно-сосудистое заболевание, в частности, включая, но не ограничиваясь:

  • Инфаркт миокарда в течение 6 мес до введения первой дозы силтуксимаба.
  • Нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до первой дозы силтуксимаба.
  • Застойная сердечная недостаточность в течение 6 месяцев до первой дозы силтуксимаба.
  • Наличие в анамнезе клинически значимой предсердной аритмии (включая клинически значимую брадиаритмию), установленной лечащим врачом.
  • Любая история клинически значимой желудочковой аритмии.
  • Имело место нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака в течение 6 месяцев до приема первой дозы силтуксимаба.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (определяемая как среднее систолическое артериальное давление > 160 или среднее диастолическое артериальное давление > 100 для взрослых), несмотря на адекватное медикаментозное лечение. Пациенты с артериальной гипертензией должны проходить лечение при включении в исследование для контроля артериального давления.
• Имеют текущую или активную клинически значимую инфекцию, включая, помимо прочего, потребность во внутривенном введении антибиотиков. Примечание: поверхностные инфекции, которые лечат местными препаратами, или другие инфекции, которые, по мнению PI сайта, не осложняются, не считаются критериями исключения.
• Злокачественное новообразование в анамнезе за последние 3 года, за исключением случаев, когда (а) не было признаков заболевания в течение как минимум 2 лет или (б) лечащий исследователь не считает, что риск прогрессирования или рецидива этого злокачественного новообразования низкий (например, карцинома). in situ, базально-клеточная карцинома, рак предстательной железы 6 баллов по шкале Глисона) в ближайшие 2 года.
• Иметь известную историю ВИЧ-инфекции. Тестирование не требуется при отсутствии анамнеза.
• Иметь какое-либо состояние или заболевание, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента или помешать оценке силтуксимаба.

Критерии исключения из субисследования B — группа Erenumab-Aooe или группа плацебо:

• Субъект имеет в анамнезе аллергическую или анафилактическую реакцию на терапевтическое или диагностическое моноклональное антитело или слитый белок IgG.
• Хронические запоры, ограничивающие инструментальную деятельность в повседневной жизни (например, стирку, одевание, покупки, выполнение поручений и транспорт).
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (определяемая как среднее систолическое артериальное давление > 160 или среднее диастолическое артериальное давление > 100), несмотря на адекватное медикаментозное лечение. Пациенты с артериальной гипертензией должны проходить лечение при включении в исследование для контроля артериального давления.
• Боль субъекта связана с нешванноматозной причиной, такой как предшествующая терапия рака, инфекция, непроходимость/перфорация кишечника, компрессия спинного мозга или перелом или угроза перелома опорной кости.
• Любое серьезное медицинское или психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать завершению лечения в соответствии с этим протоколом.
• Лечение любыми исследуемыми препаратами в течение 1 месяца или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата
• Перенесла серьезную операцию в течение 30 дней после введения первой дозы эренумаба-аооэ. Разрешены небольшие хирургические процедуры, такие как установка катетера или минимально инвазивная биопсия.

• Имеют значительное, неконтролируемое или активное сердечно-сосудистое заболевание, в частности, включая, но не ограничиваясь:

  • Инфаркт миокарда в течение 6 мес до введения первой дозы эренумаба-аооэ.
  • Нестабильная стенокардия в течение 6 мес до введения первой дозы эренумаба-аооэ.
  • Застойная сердечная недостаточность в течение 6 месяцев до введения первой дозы эренумаба-аооэ.
  • Наличие в анамнезе клинически значимой предсердной аритмии (включая клинически значимую брадиаритмию), установленной лечащим врачом.
  • Любая история клинически значимой желудочковой аритмии.
  • Перенес нарушение мозгового кровообращения или транзиторную ишемическую атаку в течение 6 месяцев до введения первой дозы эренумаба-аооэ.
• Злокачественное новообразование в анамнезе за последние 3 года, за исключением случаев, когда (а) не было признаков заболевания в течение как минимум 2 лет или (б) лечащий исследователь не считает, что риск прогрессирования или рецидива этого злокачественного новообразования низкий (например, карцинома). in situ, базально-клеточная карцинома, рак предстательной железы 6 баллов по шкале Глисона) в ближайшие 2 года.
• Иметь известную историю ВИЧ-инфекции. Тестирование не требуется при отсутствии анамнеза.
• Иметь какое-либо состояние или заболевание, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента или помешать оценке эренумаба-аооэ.
• Участники, кормящие грудью, исключены из этого исследования, поскольку нет данных о присутствии эренумаба-аооэ в грудном молоке, влиянии на грудного ребенка или влиянии на выработку молока.