Ensaio de Triagem para Alívio da Dor em Schwannomatose (STARFISH)

Critérios de inclusão para estudo de mestrado:

• Os pacientes devem ter um diagnóstico confirmado de schwannomatose por meio de diagnóstico clínico ou molecular.

• Diagnóstico clínico: Um diagnóstico clínico de schwannomatose é confirmado por qualquer um dos dois critérios a seguir:

  • Dois ou mais schwannomas não intradérmicos, um com confirmação patológica, sem evidência de schwannoma vestibular bilateral (ver critérios de exclusão 3.2.3) OU
  • um schwannoma ou meningioma intracraniano confirmado patologicamente e
  • Um parente de primeiro grau afetado. Diagnóstico molecular
• Um diagnóstico molecular de schwannomatose é confirmado por (1) dois ou mais schwannomas ou meningiomas patologicamente comprovados E estudos genéticos de pelo menos dois tumores com perda de heterozigosidade (LOH) para o cromossomo 22 e duas mutações NF2 diferentes; ou (2) um schwannoma ou meningioma patologicamente comprovado e uma mutação patogênica SMARCB1 ou LZTR1 da linhagem germinativa.
• O participante deve ter ≥ 18 anos de idade no Dia 1 do tratamento.
• Status de desempenho de Karnofsky ≥ 70 ou ECOG PS 0 ou 1 (consulte o Apêndice A).
• O sujeito deve ter dor moderada a grave secundária a SWN, definida como Pontuação ≥5 na Escala de Avaliação Numérica-11 (NRS-11) como a intensidade máxima da dor nos 7 dias anteriores.
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar consentimento informado por escrito e documentos de consentimento.
• Deve ter estabelecido relacionamento com o médico de cuidados primários e fornecer informações de contato.

Critérios de inclusão para o Subestudo A - Braço Siltuximabe ou Placebo:

• Os participantes devem estar dispostos e aptos a fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o braço siltuximabe do estudo STARFISH.
• O sujeito deve ter dor moderada a intensa secundária à schwannomatose, definida como tendo uma pontuação mediana da Escala de Avaliação Numérica-11 (NRS-11) ≥5 durante a triagem.
• O sujeito deve ter resposta insuficiente, intolerância, falta de vontade de tentar ou contra-indicação a terapias médicas para dor relacionada a SWN, como terapia com AINEs, tratamento com opioides ou medicamentos para dor neuropática.

• Valores laboratoriais clínicos conforme especificado abaixo dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo:

  • ALT/aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × limite superior normal institucional (LSN);
  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × LSN institucional (<3,0 × LSN institucional para pacientes com síndrome de Gilbert)
  • Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥30 mL/min/1,73 m2, usando a equação de modificação da dieta na doença renal (MDRD)
  • Lipase sérica ≤1,5 ​​× LSN institucional
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 × 109/L
  • Contagem de plaquetas ≥75 × 109/L
  • Hemoglobina ≥9 g/dL e <17 g/dL
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar e em risco de gravidez (por exemplo, não abstinentes) devem concordar em usar 2 métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e por 100 dias (15 semanas) após a última dose da medicação do estudo atribuída.

• Indivíduos do sexo feminino sem potencial para engravidar devem atender a pelo menos 1 dos seguintes critérios:

  • Foram submetidos a histerectomia total documentada ou ooforectomia bilateral
  • Ter insuficiência ovariana clinicamente confirmada
  • Estado pós-menopausa alcançado, definido da seguinte forma: cessação da menstruação regular por pelo menos 12 meses consecutivos sem causa patológica ou fisiológica alternativa; [estado pode ser confirmado com/e ter] um nível sérico de hormônio folículo-estimulante (FSH) confirmando o estado pós-menopausa; No caso de resultados indeterminados ou anômalos nos testes de gravidez/FSH ou questões relacionadas aos requisitos contraceptivos, o clínico do estudo deve ser contatado e tomará a decisão final quanto à adequação/necessidade de contracepção.

Critérios de inclusão para o subestudo B - Erenumab-Aooe ou braço placebo:

• Os participantes devem estar dispostos e aptos a fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o braço erenumabe-aooe do estudo STARFISH.

  • O sujeito deve ter dor moderada a intensa secundária à schwannomatose, definida como uma pontuação NRS-11 mediana ≥5 durante a triagem.
  • O sujeito deve ter resposta insuficiente, falta de vontade de tomar, intolerância ou contra-indicação a pelo menos uma terapia médica para dor relacionada a SWN, como terapia com AINEs, tratamento com opioides ou medicamentos para dor neuropática.
  • Valores laboratoriais clínicos conforme especificado abaixo dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo:
• ALT/aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × limite superior normal institucional (LSN);
• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × LSN institucional (<3,0 × LSN institucional para pacientes com síndrome de Gilbert)
• Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥30 mL/min/1,73 m2, usando a equação de modificação da dieta na doença renal (MDRD)
• Lipase sérica ≤1,5 ​​× LSN institucional
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 × 109/L
• Contagem de plaquetas ≥75 × 109/L

• Hemoglobina ≥9 g/dL

  • Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar e em risco de gravidez (por exemplo, não abstinentes) devem concordar em usar 2 métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e por 60 dias após a última dose da medicação do estudo atribuída.
  • Indivíduos do sexo feminino sem potencial para engravidar devem atender a pelo menos 1 dos seguintes critérios:
• Foram submetidos a histerectomia total documentada ou ooforectomia bilateral
• Ter insuficiência ovariana clinicamente confirmada
• Estado pós-menopausa alcançado, definido da seguinte forma: cessação da menstruação regular por pelo menos 12 meses consecutivos sem causa patológica ou fisiológica alternativa; [estado pode ser confirmado com/e ter] um nível sérico de hormônio folículo-estimulante (FSH) confirmando o estado pós-menopausa; No caso de resultados indeterminados ou anômalos nos testes de gravidez/FSH ou questões relacionadas aos requisitos contraceptivos, o clínico do estudo deve ser contatado e tomará a decisão final quanto à adequação/necessidade de contracepção.

Critérios de Exclusão para Estudo de Mestrado:

• Participantes que fizeram quimioterapia no mínimo 4 semanas antes do registro no Estudo Mestre (ou um mínimo de 5 meias-vidas e resolução da linha de base de toxicidades, a menos que haja toxicidades irreversíveis do medicamento anterior que não influenciem o risco do próximo medicamento).
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Participantes com tumores do sistema nervoso que, na opinião do investigador do tratamento, provavelmente exigirão tratamento ativo (incluindo cirurgia) dentro de 6 meses após o registro no Estudo Mestre.
• Histórico de malignidade nos últimos 3 anos, a menos que (a) esteja livre de doença por pelo menos 2 anos ou (b) seja considerado pelo investigador responsável pelo tratamento como de baixo risco para progressão ou recorrência dessa malignidade (por exemplo, carcinoma in situ, carcinoma basocelular, câncer de próstata Gleason 6) nos próximos 2 anos
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.

Critérios de Exclusão para o Subestudo A - Braço Siltuximabe ou Placebo:

• O sujeito tem um histórico de reação alérgica ou anafilática a um anticorpo monoclonal terapêutico ou diagnóstico ou proteína de fusão IgG.
• A dor do sujeito está relacionada a uma causa não schwannomatose, como terapia anterior contra o câncer, infecção, obstrução/perfuração intestinal, compressão da medula espinhal ou fratura ou fratura iminente de osso que suporta peso.
• Indivíduos com risco aumentado de perfuração GI, incluindo história documentada de perfuração GI, isquemia mesentérica ou volvo intestinal; ou uso crônico de altas doses de glicocorticóides (particularmente em combinação com AINEs)
• Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, interferir potencialmente na conclusão do tratamento de acordo com este protocolo.
• Tratamento com quaisquer produtos experimentais dentro de 1 mês ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Teve cirurgia de grande porte 30 dias após a primeira dose de siltuximabe. Pequenos procedimentos cirúrgicos, como colocação de cateter ou biópsias minimamente invasivas, são permitidos.

• Tem doença cardiovascular significativa, não controlada ou ativa, incluindo especificamente, mas não se limitando a:

  • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira dose de siltuximabe.
  • Angina instável dentro de 6 meses antes da primeira dose de siltuximabe.
  • Insuficiência cardíaca congestiva dentro de 6 meses antes da primeira dose de siltuximabe.
  • Histórico de arritmia atrial clinicamente significativa (incluindo bradiarritmia clinicamente significativa), conforme determinado pelo médico assistente.
  • Qualquer história de arritmia ventricular clinicamente significativa.
  • Teve um acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da primeira dose de siltuximabe.
• Ter hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica média > 160 ou pressão arterial diastólica média > 100 para adultos), apesar do tratamento adequado com medicamentos. Os pacientes com hipertensão devem estar sob tratamento no início do estudo para controlar a pressão arterial.
• Ter uma infecção clinicamente significativa em andamento ou ativa, incluindo, entre outros, a necessidade de antibióticos intravenosos. Observação: infecções superficiais tratadas com medicações tópicas ou outras infecções que, na opinião do IP do centro, sejam descomplicadas não são consideradas critérios de exclusão.
• Histórico de malignidade nos últimos 3 anos, a menos que (a) esteja livre de doença por pelo menos 2 anos ou (b) seja considerado pelo investigador responsável pelo tratamento como de baixo risco para progressão ou recorrência dessa malignidade (por exemplo, carcinoma in situ, carcinoma basocelular, câncer de próstata Gleason 6) nos próximos 2 anos.
• Ter um histórico conhecido de infecção pelo HIV. O teste não é necessário na ausência de histórico.
• Ter qualquer condição ou doença que, na opinião do investigador, comprometa a segurança do paciente ou interfira na avaliação do siltuximabe.

Critérios de Exclusão para o Subestudo B - Erenumabe-Aooe ou Grupo Placebo:

• O sujeito tem um histórico de reação alérgica ou anafilática a um anticorpo monoclonal terapêutico ou diagnóstico ou proteína de fusão IgG
• Tem constipação crônica limitando as atividades instrumentais da vida diária (por exemplo, lavar roupa, vestir-se, fazer compras, fazer recados e transporte).
• Ter hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica média > 160 ou pressão arterial diastólica média > 100), apesar do tratamento adequado com medicamentos. Pacientes com hipertensão devem estar sob tratamento no início do estudo para controlar a pressão arterial
• A dor do sujeito está relacionada a uma causa não schwannomatose, como terapia anterior contra o câncer, infecção, obstrução/perfuração intestinal, compressão da medula espinhal ou fratura ou fratura iminente de osso que suporta peso.
• Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, potencialmente interferir na conclusão do tratamento de acordo com este protocolo
• Tratamento com quaisquer produtos experimentais dentro de 1 mês ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Realizou cirurgia de grande porte 30 dias após a primeira dose de erenumabe-aooe. Pequenos procedimentos cirúrgicos, como colocação de cateter ou biópsias minimamente invasivas, são permitidos.

• Tem doença cardiovascular significativa, não controlada ou ativa, incluindo especificamente, mas não se limitando a:

  • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira dose de erenumabe-aooe.
  • Angina instável dentro de 6 meses antes da primeira dose de erenumabe-aooe.
  • Insuficiência cardíaca congestiva dentro de 6 meses antes da primeira dose de erenumabe-aooe.
  • Histórico de arritmia atrial clinicamente significativa (incluindo bradiarritmia clinicamente significativa), conforme determinado pelo médico assistente.
  • Qualquer história de arritmia ventricular clinicamente significativa.
  • Teve um acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da primeira dose de erenumabe-aooe.
• Histórico de malignidade nos últimos 3 anos, a menos que (a) esteja livre de doença por pelo menos 2 anos ou (b) seja considerado pelo investigador responsável pelo tratamento como de baixo risco para progressão ou recorrência dessa malignidade (por exemplo, carcinoma in situ, carcinoma basocelular, câncer de próstata Gleason 6) nos próximos 2 anos.
• Ter um histórico conhecido de infecção pelo HIV. O teste não é necessário na ausência de histórico.
• Ter qualquer condição ou doença que, na opinião do investigador, comprometa a segurança do paciente ou interfira na avaliação de erenumabe-aooe.
• As participantes que são mulheres lactantes foram excluídas deste estudo porque não há dados sobre a presença de erenumabe-aooe no leite humano, os efeitos no lactente amamentado ou os efeitos na produção de leite.