Essai de dépistage pour le soulagement de la douleur dans la schwannomatose (STARFISH)

Critères d'inclusion pour l'étude de master:

• Les patients doivent avoir un diagnostic confirmé de schwannomatose en remplissant un diagnostic clinique ou moléculaire.

• Diagnostic clinique : Un diagnostic clinique de schwannomatose est confirmé par l'un des deux critères suivants :

  • Deux schwannomes non intradermiques ou plus, dont un avec confirmation pathologique, sans signe de schwannome vestibulaire bilatéral (voir critères d'exclusion 3.2.3) OU ALORS
  • un schwannome pathologiquement confirmé ou un méningiome intracrânien et
  • Un parent au premier degré atteint. Diagnostic moléculaire
• Un diagnostic moléculaire de schwannomatose est confirmé soit par (1) deux ou plusieurs schwannomes ou méningiomes pathologiquement prouvés ET des études génétiques d'au moins deux tumeurs avec perte d'hétérozygotie (LOH) pour le chromosome 22 et deux mutations NF2 différentes ; ou (2) un schwannome ou méningiome pathologiquement prouvé et une mutation pathogène germinale SMARCB1 ou LZTR1.
• Le participant doit être âgé de ≥ 18 ans au jour 1 du traitement.
• Statut de performance Karnofsky ≥ 70 ou ECOG PS 0 ou 1 (voir Annexe A).
• Le sujet doit avoir une douleur modérée à sévère secondaire à SWN, définie comme un score ≥ 5 sur l'échelle d'évaluation numérique-11 (NRS-11) comme intensité maximale de la douleur au cours des 7 jours précédents.
• Capacité de comprendre et volonté de signer des documents écrits de consentement éclairé et d'assentiment.
• Doit avoir établi une relation avec un médecin de premier recours et fournir ses coordonnées.

Critères d'inclusion pour la sous-étude A - bras siltuximab ou placebo :

• Les participants doivent être disposés et capables de fournir un consentement éclairé écrit pour le bras siltuximab de l'essai STARFISH.
• Le sujet doit avoir une douleur modérée à sévère secondaire à la schwannomatose, définie comme ayant un score médian sur l'échelle d'évaluation numérique-11 (NRS-11) ≥ 5 lors du dépistage.
• Le sujet doit avoir une réponse insuffisante, une intolérance, une réticence à essayer ou une contre-indication aux thérapies médicales pour la douleur liée au SWN, telles que la thérapie par AINS, le traitement aux opioïdes ou les analgésiques neuropathiques.

• Valeurs de laboratoire clinique telles que spécifiées ci-dessous dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude :

  • ALT/aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) ;
  • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 × LSN institutionnelle (<3,0 × LSN institutionnelle pour les patients atteints du syndrome de Gilbert)
  • Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ≥30 mL/min/1,73 m2, en utilisant l'équation de modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD)
  • Lipase sérique ≤ 1,5 × LSN institutionnelle
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥1,5 × 109/L
  • Numération plaquettaire ≥75 × 109/L
  • Hémoglobine ≥9 g/dL et <17 g/dL
• Les sujets féminins en âge de procréer et à risque de grossesse (par exemple, non abstinents) doivent accepter d'utiliser 2 méthodes de contraception hautement efficaces tout au long de l'étude et pendant 100 jours (15 semaines) après la dernière dose du médicament à l'étude assigné.

• Les sujets féminins en âge de procréer doivent répondre à au moins 1 des critères suivants :

  • Avoir subi une hystérectomie totale documentée ou une ovariectomie bilatérale
  • Avoir une insuffisance ovarienne médicalement confirmée
  • Statut post-ménopausique atteint, défini comme suit : arrêt des règles régulières pendant au moins 12 mois consécutifs sans autre cause pathologique ou physiologique ; [le statut peut être confirmé avec/et avoir] un taux sérique d'hormone folliculo-stimulante (FSH) confirmant l'état postménopausique ; En cas de résultats indéterminés ou anormaux sur les tests de grossesse/FSH ou de problèmes concernant les besoins en matière de contraception, le clinicien de l'étude doit être contacté et prendra la décision finale quant à l'adéquation/le besoin de contraception.

Critères d'inclusion pour la sous-étude B - Bras Erenumab-Aooe ou Placebo :

• Les participants doivent être disposés et capables de fournir un consentement éclairé écrit pour le bras erenumab-aooe de l'essai STARFISH.

  • Le sujet doit avoir une douleur modérée à sévère secondaire à la schwannomatose, définie comme un score NRS-11 médian ≥ 5 lors du dépistage.
  • Le sujet doit avoir une réponse insuffisante, une réticence à prendre, une intolérance ou une contre-indication à au moins un traitement médical pour la douleur liée au SWN, comme le traitement par AINS, le traitement aux opioïdes ou les analgésiques neuropathiques.
  • Valeurs de laboratoire clinique telles que spécifiées ci-dessous dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude :
• ALT/aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) ;
• Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 × LSN institutionnelle (<3,0 × LSN institutionnelle pour les patients atteints du syndrome de Gilbert)
• Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ≥30 mL/min/1,73 m2, en utilisant l'équation de modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD)
• Lipase sérique ≤ 1,5 × LSN institutionnelle
• Nombre absolu de neutrophiles ≥1,5 × 109/L
• Numération plaquettaire ≥75 × 109/L

• Hémoglobine ≥9 g/dL

  • Les sujets féminins en âge de procréer et à risque de grossesse (par exemple, non abstinents) doivent accepter d'utiliser 2 méthodes de contraception hautement efficaces tout au long de l'étude et pendant 60 jours après la dernière dose du médicament à l'étude assigné.
  • Les sujets féminins en âge de procréer doivent répondre à au moins 1 des critères suivants :
• Avoir subi une hystérectomie totale documentée ou une ovariectomie bilatérale
• Avoir une insuffisance ovarienne médicalement confirmée
• Statut post-ménopausique atteint, défini comme suit : arrêt des règles régulières pendant au moins 12 mois consécutifs sans autre cause pathologique ou physiologique ; [le statut peut être confirmé avec/et avoir] un taux sérique d'hormone folliculo-stimulante (FSH) confirmant l'état postménopausique ; En cas de résultats indéterminés ou anormaux sur les tests de grossesse/FSH ou de problèmes concernant les besoins en matière de contraception, le clinicien de l'étude doit être contacté et prendra la décision finale quant à l'adéquation/le besoin de contraception.

Critères d'exclusion pour l'étude de master:

• Les participants qui ont subi une chimiothérapie dans un minimum de 4 semaines avant l'inscription à l'étude principale (ou un minimum de 5 demi-vies et une résolution à la ligne de base des toxicités, à moins qu'il n'y ait des toxicités irréversibles du médicament précédent qui n'influencent pas le risque du médicament suivant).
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Participants atteints de tumeurs du système nerveux qui, de l'avis de l'investigateur traitant, sont susceptibles de nécessiter un traitement actif (y compris la chirurgie) dans les 6 mois suivant l'inscription à l'étude principale.
• Antécédents d'une tumeur maligne au cours des 3 dernières années, à moins que (a) n'aient été sans maladie depuis au moins 2 ans ou (b) soient considérés par l'investigateur traitant comme étant à faible risque de progression ou de récidive de cette tumeur maligne (par exemple, carcinome in situ, carcinome basocellulaire, cancer de la prostate Gleason 6) dans les 2 prochaines années
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.

Critères d'exclusion pour la sous-étude A - bras siltuximab ou placebo :

• Le sujet a des antécédents de réaction allergique ou anaphylactique à un anticorps monoclonal thérapeutique ou diagnostique ou à une protéine de fusion IgG.
• La douleur du sujet est liée à une cause autre que la schwannomatose, telle qu'un traitement anticancéreux antérieur, une infection, une occlusion/perforation intestinale, une compression de la moelle épinière ou une fracture ou une fracture imminente de l'os porteur.
• Sujets présentant un risque accru de perforation gastro-intestinale, y compris des antécédents documentés de perforation gastro-intestinale, d'ischémie mésentérique ou de volvulus intestinal ; ou utilisation chronique de glucocorticoïdes à forte dose (en particulier en association avec des AINS)
• Toute maladie médicale ou psychiatrique grave qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement interférer avec l'achèvement du traitement selon ce protocole.
• Traitement avec tout produit expérimental dans les 1 mois ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude
• A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 30 jours suivant la première dose de siltuximab. Les interventions chirurgicales mineures telles que la mise en place d'un cathéter ou les biopsies mini-invasives sont autorisées.

• Avoir une maladie cardiovasculaire importante, non contrôlée ou active, incluant spécifiquement, mais sans s'y limiter :

  • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la première dose de siltuximab.
  • Angor instable dans les 6 mois précédant la première dose de siltuximab.
  • Insuffisance cardiaque congestive dans les 6 mois précédant la première dose de siltuximab.
  • Antécédents d'arythmie auriculaire cliniquement significative (y compris bradyarythmie cliniquement significative), tel que déterminé par le médecin traitant.
  • Tout antécédent d'arythmie ventriculaire cliniquement significative.
  • A eu un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant la première dose de siltuximab.
• Avoir une hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique moyenne > 160 ou une pression artérielle diastolique moyenne > 100 pour les adultes) malgré un traitement médicamenteux adéquat. Les patients souffrant d'hypertension doivent être sous traitement dès leur entrée dans l'étude pour contrôler leur tension artérielle.
• Avoir une infection cliniquement significative en cours ou active, y compris, mais sans s'y limiter, la nécessité d'antibiotiques par voie intraveineuse. Remarque : les infections superficielles traitées avec des médicaments topiques ou d'autres infections qui, de l'avis du PI du site, ne sont pas compliquées ne sont pas considérées comme des critères d'exclusion.
• Antécédents d'une tumeur maligne au cours des 3 dernières années, sauf si (a) n'ont pas eu de maladie depuis au moins 2 ans ou (b) sont considérés par l'investigateur traitant comme étant à faible risque de progression ou de récidive de cette tumeur maligne (par exemple, carcinome in situ, carcinome basocellulaire, cancer de la prostate Gleason 6) dans les 2 prochaines années.
• Avoir des antécédents connus d'infection par le VIH. Les tests ne sont pas nécessaires en l'absence d'antécédents.
• Avoir une affection ou une maladie qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité du patient ou interférerait avec l'évaluation du siltuximab.

Critères d'exclusion pour la sous-étude B - Bras Erenumab-Aooe ou Placebo :

• Le sujet a des antécédents de réaction allergique ou anaphylactique à un anticorps monoclonal thérapeutique ou diagnostique ou à une protéine de fusion IgG
• Avoir une constipation chronique limitant les activités instrumentales de la vie quotidienne (par exemple, la lessive, l'habillage, les courses, les courses et le transport).
• Avoir une hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique moyenne > 160 ou une pression artérielle diastolique moyenne > 100) malgré un traitement médicamenteux adéquat. Les patients souffrant d'hypertension doivent être sous traitement à l'entrée dans l'étude pour contrôler la pression artérielle
• La douleur du sujet est liée à une cause autre que la schwannomatose, telle qu'un traitement anticancéreux antérieur, une infection, une occlusion/perforation intestinale, une compression de la moelle épinière ou une fracture ou une fracture imminente de l'os porteur.
• Toute maladie médicale ou psychiatrique grave qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, potentiellement interférer avec l'achèvement du traitement selon ce protocole
• Traitement avec tout produit expérimental dans les 1 mois ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude
• A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 30 jours suivant la première dose d'erenumab-aooe. Les interventions chirurgicales mineures telles que la mise en place d'un cathéter ou les biopsies mini-invasives sont autorisées.

• Avoir une maladie cardiovasculaire importante, non contrôlée ou active, incluant spécifiquement, mais sans s'y limiter :

  • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la première dose d'erenumab-aooe.
  • Angor instable dans les 6 mois précédant la première dose d'erenumab-aooe.
  • Insuffisance cardiaque congestive dans les 6 mois précédant la première dose d'erenumab-aooe.
  • Antécédents d'arythmie auriculaire cliniquement significative (y compris bradyarythmie cliniquement significative), tel que déterminé par le médecin traitant.
  • Tout antécédent d'arythmie ventriculaire cliniquement significative.
  • A eu un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant la première dose d'erenumab-aooe.
• Antécédents d'une tumeur maligne au cours des 3 dernières années, sauf si (a) n'ont pas eu de maladie depuis au moins 2 ans ou (b) sont considérés par l'investigateur traitant comme étant à faible risque de progression ou de récidive de cette tumeur maligne (par exemple, carcinome in situ, carcinome basocellulaire, cancer de la prostate Gleason 6) dans les 2 prochaines années.
• Avoir des antécédents connus d'infection par le VIH. Les tests ne sont pas nécessaires en l'absence d'antécédents.
• Avoir une affection ou une maladie qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité du patient ou interférerait avec l'évaluation de l'erenumab-aooe.
• Les participantes qui allaitent sont exclues de cette étude car il n'y a pas de données sur la présence d'erenumab-aooe dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait.