Ensayo de detección para el alivio del dolor en la schwannomatosis (STARFISH)

Criterios de inclusión para el estudio de maestría:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado de schwannomatosis al cumplir con el diagnóstico clínico o molecular.

• Diagnóstico clínico: un diagnóstico clínico de schwannomatosis se confirma mediante cualquiera de los dos criterios siguientes:

  • Dos o más schwannomas no intradérmicos, uno con confirmación patológica, sin evidencia de schwannoma vestibular bilateral (ver criterios de exclusión 3.2.3) O
  • un schwannoma o meningioma intracraneal confirmado patológicamente y
  • Un familiar de primer grado afectado. Diagnóstico molecular
• Un diagnóstico molecular de schwannomatosis se confirma mediante (1) dos o más schwannomas o meningiomas patológicamente probados Y estudios genéticos de al menos dos tumores con pérdida de heterocigosidad (LOH) para el cromosoma 22 y dos mutaciones diferentes en NF2; o (2) un schwannoma o meningioma probado patológicamente y una mutación patógena de línea germinal SMARCB1 o LZTR1.
• El participante debe tener ≥ 18 años de edad el Día 1 del tratamiento.
• Estado funcional de Karnofsky ≥ 70 o ECOG PS 0 o 1 (ver Apéndice A).
• El sujeto debe tener dolor de moderado a intenso secundario a SWN, definido como Puntuación ≥5 en la Escala de calificación numérica-11 (NRS-11) como la intensidad máxima del dolor en los 7 días anteriores.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar documentos escritos de consentimiento informado y asentimiento.
• Debe haber establecido una relación con el médico de atención primaria y proporcionar información de contacto.

Criterios de inclusión para el subestudio A: brazo de siltuximab o placebo:

• Los participantes deben estar dispuestos y ser capaces de dar su consentimiento/asentimiento informado por escrito para el brazo de siltuximab del ensayo STARFISH.
• El sujeto debe tener dolor de moderado a intenso secundario a schwannomatosis, definido como una puntuación media de la escala de calificación numérica 11 (NRS-11) ≥5 durante la selección.
• El sujeto debe tener una respuesta insuficiente, intolerancia, no estar dispuesto a probar o tener contraindicaciones para las terapias médicas para el dolor relacionado con la SWN, como la terapia con AINE, el tratamiento con opioides o los medicamentos para el dolor neuropático.

• Valores de laboratorio clínico como se especifica a continuación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:

  • ALT/aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × límite superior normal institucional (ULN);
  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × LSN institucional (<3,0 × LSN institucional para pacientes con síndrome de Gilbert)
  • Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥30 ml/min/1,73 m2, utilizando la ecuación de modificación de la dieta en enfermedad renal (MDRD)
  • Lipasa sérica ≤1,5 ​​× LSN institucional
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 109/L
  • Recuento de plaquetas ≥75 × 109/L
  • Hemoglobina ≥9 g/dL y <17 g/dL
• Las mujeres en edad fértil y en riesgo de embarazo (p. ej., no abstinentes) deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante 100 días (15 semanas) después de la última dosis del medicamento del estudio asignado.

• Las mujeres en edad fértil deben cumplir al menos 1 de los siguientes criterios:

  • Se han sometido a una histerectomía total u ovariectomía bilateral documentada
  • Tiene insuficiencia ovárica médicamente confirmada
  • Estado posmenopáusico alcanzado, definido de la siguiente manera: cese de la menstruación regular durante al menos 12 meses consecutivos sin causa alternativa patológica o fisiológica; [el estado puede confirmarse con/y tener] un nivel sérico de hormona estimulante del folículo (FSH) que confirme el estado posmenopáusico; En caso de resultados indeterminados o anómalos en las pruebas de embarazo/FSH o problemas relacionados con los requisitos anticonceptivos, se debe contactar al médico del estudio y éste tomará la decisión final sobre la adecuación/necesidad de anticoncepción.

Criterios de inclusión para el subestudio B - Erenumab-Aooe o brazo de placebo:

• Los participantes deben estar dispuestos y ser capaces de proporcionar un consentimiento/asentimiento informado por escrito para el brazo de erenumab-aooe del ensayo STARFISH.

  • El sujeto debe tener dolor de moderado a intenso secundario a schwannomatosis, definido como una puntuación mediana de NRS-11 ≥5 durante la selección.
  • El sujeto debe tener una respuesta insuficiente, falta de voluntad para tomar, intolerancia o contraindicación de al menos una terapia médica para el dolor relacionado con SWN, como la terapia con AINE, el tratamiento con opioides o medicamentos para el dolor neuropático.
  • Valores de laboratorio clínico como se especifica a continuación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:
• ALT/aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × límite superior normal institucional (ULN);
• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × LSN institucional (<3,0 × LSN institucional para pacientes con síndrome de Gilbert)
• Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥30 ml/min/1,73 m2, utilizando la ecuación de modificación de la dieta en enfermedad renal (MDRD)
• Lipasa sérica ≤1,5 ​​× LSN institucional
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 109/L
• Recuento de plaquetas ≥75 × 109/L

• Hemoglobina ≥9 g/dL

  • Las mujeres en edad fértil y en riesgo de embarazo (p. ej., no abstinentes) deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante 60 días después de la última dosis del medicamento del estudio asignado.
  • Las mujeres en edad fértil deben cumplir al menos 1 de los siguientes criterios:
• Se han sometido a una histerectomía total u ovariectomía bilateral documentada
• Tiene insuficiencia ovárica médicamente confirmada
• Estado posmenopáusico alcanzado, definido de la siguiente manera: cese de la menstruación regular durante al menos 12 meses consecutivos sin causa alternativa patológica o fisiológica; [el estado puede confirmarse con/y tener] un nivel sérico de hormona estimulante del folículo (FSH) que confirme el estado posmenopáusico; En caso de resultados indeterminados o anómalos en las pruebas de embarazo/FSH o problemas relacionados con los requisitos anticonceptivos, se debe contactar al médico del estudio y éste tomará la decisión final sobre la adecuación/necesidad de anticoncepción.

Criterios de exclusión para estudios de maestría:

• Participantes que hayan recibido quimioterapia dentro de un mínimo de 4 semanas antes del registro en el estudio principal (o un mínimo de 5 vidas medias y resolución de las toxicidades al inicio, a menos que haya toxicidades irreversibles del fármaco anterior que no influyan en el riesgo del próximo fármaco).
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Participantes con tumores del sistema nervioso que, en opinión del investigador tratante, es probable que requieran tratamiento activo (incluida la cirugía) dentro de los 6 meses posteriores al registro en el Estudio principal.
• Antecedentes de una neoplasia maligna en los últimos 3 años, a menos que (a) haya estado libre de enfermedad durante al menos 2 años o (b) el investigador tratante considere que tiene bajo riesgo de progresión o recurrencia de esa neoplasia maligna (p. ej., carcinoma in situ, carcinoma de células basales, cáncer de próstata Gleason 6) en los próximos 2 años
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

Criterios de exclusión para el subestudio A: brazo de siltuximab o placebo:

• El sujeto tiene antecedentes de reacción alérgica o anafiláctica a un anticuerpo monoclonal terapéutico o de diagnóstico o a una proteína de fusión IgG.
• El dolor del sujeto está relacionado con una causa distinta de la schwannomatosis, como un tratamiento previo contra el cáncer, una infección, una obstrucción/perforación intestinal, una compresión de la médula espinal o una fractura o fractura inminente de un hueso que soporta peso.
• Sujetos con mayor riesgo de perforación GI, incluidos antecedentes documentados de perforación GI, isquemia mesentérica o vólvulo intestinal; o uso crónico de dosis altas de glucocorticoides (particularmente en combinación con AINE)
• Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que pudiera, en opinión del investigador, interferir potencialmente con la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo.
• Tratamiento con cualquier producto en investigación dentro de 1 mes o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Se sometió a una cirugía mayor dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis de siltuximab. Se permiten procedimientos quirúrgicos menores como la colocación de catéteres o biopsias mínimamente invasivas.

• Tiene una enfermedad cardiovascular significativa, no controlada o activa, que incluye específicamente, pero no se limita a:

  • Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la primera dosis de siltuximab.
  • Angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de siltuximab.
  • Insuficiencia cardíaca congestiva dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de siltuximab.
  • Antecedentes de arritmia auricular clínicamente significativa (incluida la bradiarritmia clínicamente significativa), según lo determine el médico tratante.
  • Cualquier antecedente de arritmia ventricular clínicamente significativa.
  • Tuvo un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de siltuximab.
• Tiene hipertensión no controlada (definida como una presión arterial sistólica promedio > 160 o una presión arterial diastólica promedio > 100 para adultos) a pesar de un tratamiento adecuado con medicamentos. Los pacientes con hipertensión deben estar bajo tratamiento al ingresar al estudio para controlar la presión arterial.
• Tiene una infección clínicamente significativa en curso o activa, que incluye, entre otros, el requisito de antibióticos intravenosos. Nota: las infecciones superficiales que se tratan con medicamentos tópicos u otras infecciones que, a juicio del IP del sitio, no son complicadas, no se consideran criterios de exclusión.
• Antecedentes de una neoplasia maligna en los últimos 3 años, a menos que (a) haya estado libre de enfermedad durante al menos 2 años o (b) el investigador tratante considere que tiene bajo riesgo de progresión o recurrencia de esa neoplasia maligna (p. ej., carcinoma in situ, carcinoma de células basales, cáncer de próstata Gleason 6) en los próximos 2 años.
• Tener un historial conocido de infección por VIH. No se requieren pruebas en ausencia de antecedentes.
• Tener cualquier condición o enfermedad que, en opinión del investigador, comprometería la seguridad del paciente o interferiría con la evaluación de siltuximab.

Criterios de exclusión para el subestudio B - Erenumab-Aooe o brazo de placebo:

• El sujeto tiene antecedentes de reacción alérgica o anafiláctica a un anticuerpo monoclonal terapéutico o de diagnóstico o a una proteína de fusión IgG
• Tiene estreñimiento crónico que limita las actividades instrumentales de la vida diaria (por ejemplo, lavar la ropa, vestirse, ir de compras, hacer recados y transporte).
• Tener hipertensión no controlada (definida como una presión arterial sistólica promedio > 160 o una presión arterial diastólica promedio > 100) a pesar de un tratamiento adecuado con medicamentos. Los pacientes con hipertensión deben estar bajo tratamiento al ingresar al estudio para controlar la presión arterial.
• El dolor del sujeto está relacionado con una causa distinta de la schwannomatosis, como un tratamiento previo contra el cáncer, una infección, una obstrucción/perforación intestinal, una compresión de la médula espinal o una fractura o fractura inminente de un hueso que soporta peso.
• Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, podría interferir potencialmente con la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo.
• Tratamiento con cualquier producto en investigación dentro de 1 mes o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Se sometió a una cirugía mayor dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis de erenumab-aooe. Se permiten procedimientos quirúrgicos menores como la colocación de catéteres o biopsias mínimamente invasivas.

• Tiene una enfermedad cardiovascular significativa, no controlada o activa, que incluye específicamente, pero no se limita a:

  • Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de erenumab-aooe.
  • Angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de erenumab-aooe.
  • Insuficiencia cardíaca congestiva dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de erenumab-aooe.
  • Antecedentes de arritmia auricular clínicamente significativa (incluida la bradiarritmia clínicamente significativa), según lo determine el médico tratante.
  • Cualquier antecedente de arritmia ventricular clínicamente significativa.
  • Tuvo un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de erenumab-aooe.
• Antecedentes de una neoplasia maligna en los últimos 3 años, a menos que (a) haya estado libre de enfermedad durante al menos 2 años o (b) el investigador tratante considere que tiene bajo riesgo de progresión o recurrencia de esa neoplasia maligna (p. ej., carcinoma in situ, carcinoma de células basales, cáncer de próstata Gleason 6) en los próximos 2 años.
• Tener un historial conocido de infección por VIH. No se requieren pruebas en ausencia de antecedentes.
• Tiene alguna afección o enfermedad que, en opinión del investigador, comprometería la seguridad del paciente o interferiría con la evaluación de erenumab-aooe.
• Las participantes que son mujeres lactantes están excluidas de este estudio porque no hay datos sobre la presencia de erenumab-aooe en la leche humana, los efectos en el lactante o los efectos en la producción de leche.