神经鞘瘤疼痛缓解筛选试验 (STARFISH)

硕士研究的纳入标准：

• 患者必须通过临床或分子诊断确诊神经鞘瘤病。

• 临床诊断：神经鞘瘤病的临床诊断由以下两个标准之一证实：

  • 两个或两个以上非皮内神经鞘瘤，一个经病理证实，无双侧前庭神经鞘瘤证据（见排除标准 3.2.3） 或者
  • 一个病理证实的神经鞘瘤或颅内脑膜瘤和
  • 受影响的一级亲属。 分子诊断
• 神经鞘瘤病的分子诊断通过 (1) 两个或多个经病理学证实的神经鞘瘤或脑膜瘤以及至少两个具有 22 号染色体杂合性缺失 (LOH) 和两个不同 NF2 突变的肿瘤的遗传学研究得到证实；或 (2) 一种经病理学证实的神经鞘瘤或脑膜瘤以及种系 SMARCB1 或 LZTR1 致病性突变。
• 参加者在治疗第 1 天必须年满 18 岁。
• Karnofsky 表现状态 ≥ 70 或 ECOG PS 0 或 1（见附录 A）。
• 受试者必须有继发于 SWN 的中度至重度疼痛，定义为数字评定量表 11 (NRS-11) 得分≥5 作为前 7 天的最大疼痛强度。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书和同意文件。
• 必须与初级保健医生建立关系并提供联系信息。

子研究 A 的纳入标准 - Siltuximab 或安慰剂组：

• 参与者必须愿意并能够为 STARFISH 试验的西妥昔单抗臂提供书面知情同意书/同意书。
• 受试者必须有继发于神经鞘瘤病的中度至重度疼痛，定义为在筛选期间具有中位数 Numeric Rating Scale-11 (NRS-11) 评分≥5。
• 受试者必须对 SWN 相关疼痛的药物治疗（例如 NSAID 治疗、阿片类药物治疗或神经性疼痛药物）反应不足、不能耐受、不愿尝试或有禁忌症。

• 第一次研究药物给药前 28 天内的临床实验室值如下：

  • ALT/天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤ 2.5 × 机构正常上限 (ULN)；
  • 总血清胆红素 ≤ 1.5 × 机构 ULN（对于吉尔伯特综合征患者，<3.0 × 机构 ULN）
  • 估计肾小球滤过率 (eGFR) ≥30 mL/min/1.73 m2，使用肾病饮食修正（MDRD）方程
  • 血清脂肪酶≤1.5 × 机构 ULN
  • 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L
  • 血小板计数≥75×109/L
  • 血红蛋白≥9 g/dL 且 <17 g/dL
• 具有生育潜力且有怀孕风险（例如，未戒酒）的女性受试者必须同意在整个研究期间以及最后一剂分配的研究药物后的 100 天（15 周）内使用 2 种高效避孕方法。

• 具有非生育潜力的女性受试者必须至少满足以下标准之一：

  • 已接受记录的全子宫切除术或双侧卵巢切除术
  • 有医学证实的卵巢功能衰竭
  • 达到绝经后状态，定义如下：至少连续 12 个月停止正常月经，没有其他病理或生理原因； [状态可以通过/并且具有]血清促卵泡激素 (FSH) 水平确认绝经后状态；如果妊娠/FSH 检测结果不确定或异常或与避孕要求相关的问题，应联系研究临床医生，并将就是否充分/是否需要避孕做出最终决定。

子研究 B 的纳入标准 - Erenumab-Aooe 或安慰剂组：

• 参与者必须愿意并能够为 STARFISH 试验的 erenumab-aooe 臂提供书面知情同意/同意。

  • 受试者必须有继发于神经鞘瘤病的中度至重度疼痛，定义为筛选期间 NRS-11 评分中位数≥5。
  • 受试者必须对至少一种治疗 SWN 相关疼痛的药物疗法（例如 NSAID 疗法、阿片类药物疗法或神经性止痛药）反应不足、不愿服用、不能耐受或禁忌。
  • 第一次研究药物给药前 28 天内的临床实验室值如下：
• ALT/天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤ 2.5 × 机构正常上限 (ULN)；
• 总血清胆红素 ≤ 1.5 × 机构 ULN（对于吉尔伯特综合征患者，<3.0 × 机构 ULN）
• 估计肾小球滤过率 (eGFR) ≥30 mL/min/1.73 m2，使用肾病饮食修正（MDRD）方程
• 血清脂肪酶≤1.5 × 机构 ULN
• 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L
• 血小板计数≥75×109/L

• 血红蛋白≥9 g/dL

  • 具有生育潜力且有怀孕风险（例如，未戒酒）的女性受试者必须同意在整个研究期间以及最后一剂分配的研究药物后 60 天内使用 2 种高效避孕方法。
  • 具有非生育潜力的女性受试者必须至少满足以下标准之一：
• 已接受记录的全子宫切除术或双侧卵巢切除术
• 有医学证实的卵巢功能衰竭
• 达到绝经后状态，定义如下：至少连续 12 个月停止正常月经，没有其他病理或生理原因； [状态可以通过/并且具有]血清促卵泡激素 (FSH) 水平确认绝经后状态；如果妊娠/FSH 检测结果不确定或异常或与避孕要求相关的问题，应联系研究临床医生，并将就是否充分/是否需要避孕做出最终决定。

硕士研究的排除标准：

• 在主研究注册前至少 4 周内接受过化疗的参与者（或至少 5 个半衰期和毒性基线消退，除非先前药物存在不影响下一种药物风险的不可逆毒性）。
• 正在接受任何其他研究药物的参与者。
• 治疗研究者认为患有神经系统肿瘤的参与者可能需要在注册硕士研究后 6 个月内接受积极治疗（包括手术）。
• 在过去 3 年内有恶性肿瘤病史，除非 (a) 至少 2 年无病或 (b) 治疗研究者认为该恶性肿瘤（例如癌）进展或复发的风险较低原位癌、基底细胞癌、格里森 6 级前列腺癌）在接下来的 2 年内
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。

子研究 A 的排除标准 - Siltuximab 或安慰剂组：

• 受试者对治疗性或诊断性单克隆抗体或 IgG 融合蛋白有过敏或过敏反应史。
• 受试者的疼痛与非神经鞘瘤病的原因有关，例如先前的癌症治疗、感染、肠梗阻/穿孔、脊髓压迫或承重骨骨折或即将发生的骨折。
• 胃肠道穿孔风险增加的受试者，包括有记录的胃肠道穿孔、肠系膜缺血或肠扭转病史；或长期使用大剂量糖皮质激素（特别是与非甾体抗炎药联合使用）
• 研究者认为可能会干扰根据本方案完成治疗的任何严重的医学或精神疾病。
• 在研究药物首次给药前 1 个月或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用任何研究药物进行治疗
• 在第一次给予西妥昔单抗后 30 天内进行过大手术。 允许进行小手术，例如导管放置或微创活检。

• 患有严重的、不受控制的或活跃的心血管疾病，具体包括但不限于：

  • 首次服用西妥昔单抗前 6 个月内发生过心肌梗塞。
  • 西妥昔单抗首次给药前 6 个月内出现不稳定型心绞痛。
  • 首次服用西妥昔单抗前 6 个月内出现充血性心力衰竭。
  • 由主治医师确定的具有临床意义的房性心律失常（包括具有临床意义的缓慢性心律失常）的病史。
  • 任何有临床意义的室性心律失常病史。
  • 在首次给予西妥昔单抗之前的 6 个月内发生过脑血管意外或短暂性脑缺血发作。
• 尽管接受了充分的药物治疗，但高血压仍未得到控制（定义为成人平均收缩压 > 160 或平均舒张压 > 100）。 高血压患者应在进入研究时接受治疗以控制血压。
• 有持续的或有临床意义的活动性感染，包括但不限于需要静脉注射抗生素。 注意：用局部药物治疗的浅表感染或现场 PI 认为不复杂的其他感染不被视为排除标准。
• 在过去 3 年内有恶性肿瘤病史，除非 (a) 至少 2 年无病或 (b) 治疗研究者认为该恶性肿瘤（例如癌）进展或复发的风险较低原位癌、基底细胞癌、Gleason 6 前列腺癌）在接下来的 2 年内。
• 有已知的 HIV 感染史。 在没有病史的情况下不需要进行测试。
• 患有研究者认为会危及患者安全或干扰西妥昔单抗评估的任何病症或疾病。

子研究 B 的排除标准 - Erenumab-Aooe 或安慰剂组：

• 受试者对治疗性或诊断性单克隆抗体或 IgG 融合蛋白有过敏或过敏反应史
• 慢性便秘限制了日常生活的工具性活动（例如，洗衣、穿衣、购物、跑腿和交通）。
• 尽管接受了充分的药物治疗，但高血压仍未得到控制（定义为平均收缩压 > 160 或平均舒张压 > 100）。 高血压患者应在进入研究时接受治疗以控制血压
• 受试者的疼痛与非神经鞘瘤病的原因有关，例如先前的癌症治疗、感染、肠梗阻/穿孔、脊髓压迫或承重骨骨折或即将发生的骨折。
• 研究者认为可能会干扰根据本方案完成治疗的任何严重的医学或精神疾病
• 在研究药物首次给药前 1 个月或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用任何研究药物进行治疗
• 在首次服用 erenumab-aooe 后 30 天内进行过大手术。 允许进行小手术，例如导管放置或微创活检。

• 患有严重的、不受控制的或活跃的心血管疾病，具体包括但不限于：

  • 首次剂量 erenumab-aooe 前 6 个月内发生心肌梗塞。
  • 首次服用 erenumab-aooe 前 6 个月内出现不稳定型心绞痛。
  • erenumab-aooe 首次给药前 6 个月内发生充血性心力衰竭。
  • 由主治医师确定的具有临床意义的房性心律失常（包括具有临床意义的缓慢性心律失常）的病史。
  • 任何有临床意义的室性心律失常病史。
  • 在首次给药 erenumab-aooe 之前的 6 个月内发生过脑血管意外或短暂性脑缺血发作。
• 在过去 3 年内有恶性肿瘤病史，除非 (a) 至少 2 年无病或 (b) 治疗研究者认为该恶性肿瘤（例如癌）进展或复发的风险较低原位癌、基底细胞癌、Gleason 6 前列腺癌）在接下来的 2 年内。
• 有已知的 HIV 感染史。 在没有病史的情况下不需要进行测试。
• 患有研究者认为会危及患者安全或干扰 erenumab-aooe 评估的任何状况或疾病。
• 哺乳期妇女的参与者被排除在本研究之外，因为没有关于人乳中存在 erenumab-aooe、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的数据。