Screeningová studie pro úlevu od bolesti u schwannomatózy (STARFISH)

Kritéria pro zařazení do magisterského studia:

• Pacienti musí mít potvrzenou diagnózu schwannomatózy splněním buď klinické nebo molekulární diagnózy.

• Klinická diagnóza: Klinická diagnóza schwannomatózy je potvrzena jedním ze dvou následujících kritérií:

  • Dva nebo více neintradermálních schwannomů, jeden s patologickým potvrzením, bez důkazu bilaterálního vestibulárního schwannomu (viz vylučovací kritéria 3.2.3) NEBO
  • jeden patologicky potvrzený schwannom nebo intrakraniální meningiom a
  • Postižený příbuzný prvního stupně. Molekulární diagnostika
• Molekulární diagnóza schwannomatózy je potvrzena buď (1) dvěma nebo více patologicky prokázanými schwannomy nebo meningeomy A genetickými studiemi alespoň dvou nádorů se ztrátou heterozygotnosti (LOH) pro chromozom 22 a dvěma různými mutacemi NF2; nebo (2) jeden patologicky prokázaný schwannom nebo meningiom a zárodečná patogenní mutace SMARCB1 nebo LZTR1.
• Účastník musí být ≥ 18 let v den 1 léčby.
• Karnofského výkonnostní stav ≥ 70 nebo ECOG PS 0 nebo 1 (viz Příloha A).
• Subjekt musí mít středně silnou až silnou bolest sekundární k SWN, definovanou jako skóre ≥5 na číselné hodnotící škále-11 (NRS-11) jako maximální intenzita bolesti v předchozích 7 dnech.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas a souhlasné dokumenty.
• Musí mít navázaný vztah s lékařem primární péče a poskytnout kontaktní údaje.

Kritéria pro zařazení do dílčí studie A – Siltuximab nebo rameno s placebem:

• Účastníci musí být ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas s ramenem se siltuximabem ve studii STARFISH.
• Subjekt musí mít střední až silnou bolest sekundární ke schwannomatóze, definovanou jako střední skóre numerické hodnotící stupnice-11 (NRS-11) ≥5 během screeningu.
• Subjekt musí mít nedostatečnou odezvu, nesnášenlivost, neochotu vyzkoušet nebo kontraindikaci k léčbě bolesti související se SWN, jako je léčba NSAID, léčba opioidy nebo léky proti neuropatické bolesti.

• Klinické laboratorní hodnoty specifikované níže během 28 dnů před první dávkou studovaného léku:

  • ALT/aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × institucionální horní hranice normálu (ULN);
  • Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 × ústavní ULN (<3,0 × ústavní ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem)
  • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2, pomocí rovnice modifikace diety při onemocnění ledvin (MDRD).
  • Sérová lipáza ≤ 1,5 × ústavní ULN
  • Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 × 109/l
  • Počet krevních destiček ≥75 × 109/l
  • Hemoglobin ≥9 g/dl a <17 g/dl
• Subjekty ve fertilním věku a ohrožené těhotenstvím (např. neabstinující) musí souhlasit s používáním 2 vysoce účinných metod antikoncepce v průběhu studie a po dobu 100 dnů (15 týdnů) po poslední dávce přidělené studijní medikace.

• Neplodné ženy musí splňovat alespoň 1 z následujících kritérií:

  • Podstoupili dokumentovanou totální hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii
  • Mít lékařsky potvrzené selhání vaječníků
  • Dosažený postmenopauzální stav, definovaný následovně: zastavení pravidelné menstruace po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců bez alternativní patologické nebo fyziologické příčiny; [stav může být potvrzen/a mít] hladinu sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) potvrzující postmenopauzální stav; V případě neurčitých nebo anomálních výsledků těhotenského testování/testování FSH nebo problémů souvisejících s požadavky na antikoncepci by měl být kontaktován klinický pracovník studie, který učiní konečné rozhodnutí o vhodnosti/potřebě antikoncepce.

Kritéria pro zařazení do dílčí studie B – Erenumab-Aooe nebo rameno s placebem:

• Účastníci musí být ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas pro větev erenumab-aooe studie STARFISH.

  • Subjekt musí mít střední až silnou bolest sekundární ke schwannomatóze, definovanou jako střední skóre NRS-11 ≥5 během screeningu.
  • Subjekt musí mít nedostatečnou odpověď, neochotu užívat, nesnášenlivost nebo kontraindikaci alespoň jedné lékařské terapie bolesti související se SWN, jako je terapie NSAID, léčba opioidy nebo léky proti neuropatické bolesti.
  • Klinické laboratorní hodnoty specifikované níže během 28 dnů před první dávkou studovaného léku:
• ALT/aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × institucionální horní hranice normálu (ULN);
• Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 × ústavní ULN (<3,0 × ústavní ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem)
• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2, pomocí rovnice modifikace diety při onemocnění ledvin (MDRD).
• Sérová lipáza ≤ 1,5 × ústavní ULN
• Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 × 109/l
• Počet krevních destiček ≥75 × 109/l

• Hemoglobin ≥9 g/dl

  • Subjekty ve fertilním věku a ohrožené těhotenstvím (např. neabstinující) musí souhlasit s používáním 2 vysoce účinných metod antikoncepce v průběhu studie a po dobu 60 dnů po poslední dávce přidělené studijní medikace.
  • Neplodné ženy musí splňovat alespoň 1 z následujících kritérií:
• Podstoupili dokumentovanou totální hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii
• Mít lékařsky potvrzené selhání vaječníků
• Dosažený postmenopauzální stav, definovaný následovně: zastavení pravidelné menstruace po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců bez alternativní patologické nebo fyziologické příčiny; [stav může být potvrzen/a mít] hladinu sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) potvrzující postmenopauzální stav; V případě neurčitých nebo anomálních výsledků těhotenského testování/testování FSH nebo problémů souvisejících s požadavky na antikoncepci by měl být kontaktován klinický pracovník studie, který učiní konečné rozhodnutí o vhodnosti/potřebě antikoncepce.

Kritéria vyloučení z magisterského studia:

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii minimálně 4 týdny před registrací do magisterského studia (nebo minimálně 5 poločasů a vymizení toxicit na výchozí hodnotu, pokud neexistují nevratné toxicity z předchozího léku, které neovlivňují riziko dalšího léku).
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Účastníci s nádory nervového systému, které podle názoru ošetřujícího zkoušejícího budou pravděpodobně vyžadovat aktivní léčbu (včetně chirurgického zákroku) do 6 měsíců od registrace do magisterského studia.
• Zhoubný nádor v anamnéze za poslední 3 roky, pokud (a) nebyl po dobu alespoň 2 let bez onemocnění nebo (b) ošetřující zkoušející nepovažoval za s nízkým rizikem progrese nebo recidivy tohoto zhoubného nádoru (např. in situ, bazaliom, rakovina prostaty Gleason 6) v příštích 2 letech
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.

Kritéria vyloučení pro dílčí studii A – Siltuximab nebo rameno s placebem:

• Subjekt má v anamnéze alergickou nebo anafylaktickou reakci na terapeutickou nebo diagnostickou monoklonální protilátku nebo fúzní protein IgG.
• Bolest subjektu souvisí s neschwannomatózovou příčinou, jako je předchozí terapie rakoviny, infekce, obstrukce/perforace střeva, komprese míchy nebo zlomenina nebo hrozící zlomenina váze nesoucí kosti.
• Subjekty se zvýšeným rizikem GI perforace včetně dokumentované anamnézy GI perforace, mezenterické ischemie nebo střevního volvulu; nebo chronické užívání vysokých dávek glukokortikoidů (zejména v kombinaci s NSAID)
• Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení léčby podle tohoto protokolu.
• Léčba jakýmikoli hodnocenými produkty během 1 měsíce nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku
• Prodělal velký chirurgický zákrok do 30 dnů po první dávce siltuximabu. Drobné chirurgické zákroky, jako je umístění katétru nebo minimálně invazivní biopsie, jsou povoleny.

• Trpíte významným, nekontrolovaným nebo aktivním kardiovaskulárním onemocněním, zejména včetně, ale bez omezení na:

  • Infarkt myokardu během 6 měsíců před první dávkou siltuximabu.
  • Nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před první dávkou siltuximabu.
  • Městnavé srdeční selhání během 6 měsíců před první dávkou siltuximabu.
  • Anamnéza klinicky významné síňové arytmie (včetně klinicky významné bradyarytmie), jak stanoví ošetřující lékař.
  • Jakákoli anamnéza klinicky významné ventrikulární arytmie.
  • Měl cerebrovaskulární příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku během 6 měsíců před první dávkou siltuximabu.
• Máte nekontrolovanou hypertenzi (definovanou jako průměrný systolický krevní tlak > 160 nebo průměrný diastolický krevní tlak > 100 u dospělých) navzdory adekvátní léčbě léky. Pacienti s hypertenzí by měli být při vstupu do studie léčeni ke kontrole krevního tlaku.
• Mají probíhající nebo aktivní klinicky významnou infekci, včetně, ale bez omezení, požadavku na intravenózní antibiotika. Poznámka: povrchové infekce, které jsou léčeny topickými léky nebo jiné infekce, které jsou podle názoru pracoviště PI nekomplikované, nejsou považovány za vylučovací kritéria.
• Zhoubný nádor v anamnéze v posledních 3 letech, pokud (a) nebyl po dobu alespoň 2 let bez onemocnění nebo (b) ošetřující zkoušející neusoudil, že má nízké riziko progrese nebo recidivy tohoto zhoubného nádoru (např. in situ, bazaliom, Gleason 6 karcinom prostaty) v příštích 2 letech.
• Máte známou anamnézu infekce HIV. Testování není vyžadováno při absenci historie.
• Máte jakékoli onemocnění nebo onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího ohrozilo bezpečnost pacienta nebo narušilo hodnocení siltuximabu.

Kritéria vyloučení pro dílčí studii B – Erenumab-Aooe nebo rameno s placebem:

• Subjekt měl v anamnéze alergickou nebo anafylaktickou reakci na terapeutickou nebo diagnostickou monoklonální protilátku nebo fúzní protein IgG
• Trpíte chronickou zácpou, která omezuje instrumentální aktivity každodenního života (např. praní, oblékání, nakupování, vyřizování pochůzek a doprava).
• Mít nekontrolovanou hypertenzi (definovanou jako průměrný systolický krevní tlak > 160 nebo průměrný diastolický krevní tlak > 100) navzdory adekvátní léčbě léky. Pacienti s hypertenzí by měli být při vstupu do studie léčeni ke kontrole krevního tlaku
• Bolest subjektu souvisí s neschwannomatózovou příčinou, jako je předchozí terapie rakoviny, infekce, obstrukce/perforace střeva, komprese míchy nebo zlomenina nebo hrozící zlomenina váze nesoucí kosti.
• Jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo potenciálně narušit dokončení léčby podle tohoto protokolu
• Léčba jakýmikoli hodnocenými produkty během 1 měsíce nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku
• Prodělal velký chirurgický zákrok do 30 dnů po první dávce erenumab-aooe. Drobné chirurgické zákroky, jako je umístění katétru nebo minimálně invazivní biopsie, jsou povoleny.

• Trpíte významným, nekontrolovaným nebo aktivním kardiovaskulárním onemocněním, zejména včetně, ale bez omezení na:

  • Infarkt myokardu během 6 měsíců před první dávkou erenumabu-aooe.
  • Nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před první dávkou erenumabu-aooe.
  • Městnavé srdeční selhání během 6 měsíců před první dávkou erenumabu-aooe.
  • Anamnéza klinicky významné síňové arytmie (včetně klinicky významné bradyarytmie), jak stanoví ošetřující lékař.
  • Jakákoli anamnéza klinicky významné ventrikulární arytmie.
  • Měl cerebrovaskulární příhodu nebo přechodnou ischemickou ataku během 6 měsíců před první dávkou erenumab-aooe.
• Zhoubný nádor v anamnéze v posledních 3 letech, pokud (a) nebyl po dobu alespoň 2 let bez onemocnění nebo (b) ošetřující zkoušející neusoudil, že má nízké riziko progrese nebo recidivy tohoto zhoubného nádoru (např. in situ, bazaliom, Gleason 6 karcinom prostaty) v příštích 2 letech.
• Máte známou anamnézu infekce HIV. Testování není vyžadováno při absenci historie.
• Máte jakékoli onemocnění nebo onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího ohrozilo bezpečnost pacienta nebo narušilo hodnocení erenumab-aooe.
• Účastníci, kteří jsou kojícími ženami, jsou z této studie vyloučeni, protože neexistují žádné údaje o přítomnosti erenumab-aooe v lidském mléce, účincích na kojené dítě nebo účincích na produkci mléka.