Studio di screening per il sollievo dal dolore nella Schwannomatosi (STELLA MARINA)

Criteri di inclusione per lo studio principale:

• I pazienti devono avere una diagnosi confermata di schwannomatosi soddisfacendo la diagnosi clinica o molecolare.

• Diagnosi clinica: una diagnosi clinica di schwannomatosi è confermata da uno dei due seguenti criteri:

  • Due o più schwannomi non intradermici, uno con conferma patologica, senza evidenza di schwannoma vestibolare bilaterale (vedere criteri di esclusione 3.2.3) O
  • uno schwannoma patologicamente confermato o meningioma intracranico e
  • Un parente di primo grado affetto. Diagnosi molecolare
• Una diagnosi molecolare di schwannomatosi è confermata da (1) due o più schwannomi o meningiomi patologicamente provati E studi genetici di almeno due tumori con perdita di eterozigosi (LOH) per il cromosoma 22 e due diverse mutazioni NF2; o (2) uno schwannoma o meningioma patologicamente provato e una mutazione patogena SMARCB1 o LZTR1 della linea germinale.
• Il partecipante deve avere un'età ≥ 18 anni il giorno 1 del trattamento.
• Karnofsky performance status ≥ 70 o ECOG PS 0 o 1 (vedi Appendice A).
• Il soggetto deve avere dolore da moderato a grave secondario a SWN, definito come punteggio ≥5 sulla scala di valutazione numerica-11 (NRS-11) come intensità massima del dolore nei 7 giorni precedenti.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare documenti di consenso informato scritto e assenso.
• Deve aver stabilito un rapporto con il medico di base e fornire informazioni di contatto.

Criteri di inclusione per il sottostudio A - braccio Siltuximab o placebo:

• I partecipanti devono essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per il braccio siltuximab dello studio STARFISH.
• Il soggetto deve avere dolore da moderato a severo secondario a schwannomatosi, definito come avente un punteggio mediano della scala di valutazione numerica-11 (NRS-11) ≥5 durante lo screening.
• - Il soggetto deve avere una risposta insufficiente, intolleranza, riluttanza a provare o controindicazione a terapie mediche per il dolore correlato a SWN, come terapia con FANS, trattamento con oppioidi o farmaci antidolorifici neuropatici.

• Valori clinici di laboratorio come specificato di seguito entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio:

  • ALT/aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × limite superiore istituzionale della norma (ULN);
  • Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 × ULN istituzionale (<3,0 × ULN istituzionale per i pazienti con sindrome di Gilbert)
  • Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥30 mL/min/1,73 m2, utilizzando l'equazione della modificazione della dieta nella malattia renale (MDRD).
  • Lipasi sierica ≤1,5 ​​× ULN istituzionale
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 × 109/L
  • Conta piastrinica ≥75 × 109/L
  • Emoglobina ≥9 g/dL e <17 g/dL
• I soggetti di sesso femminile in età fertile e a rischio di gravidanza (ad esempio, non astinenti) devono accettare di utilizzare 2 metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 100 giorni (15 settimane) dopo l'ultima dose del farmaco in studio assegnato.

• I soggetti di sesso femminile non potenzialmente fertili devono soddisfare almeno 1 dei seguenti criteri:

  • Sono stati sottoposti a isterectomia totale documentata o ovariectomia bilaterale
  • Avere insufficienza ovarica confermata dal punto di vista medico
  • Stato postmenopausale raggiunto, definito come segue: cessazione delle mestruazioni regolari per almeno 12 mesi consecutivi senza causa alternativa patologica o fisiologica; [lo stato può essere confermato con/e avere] un livello sierico di ormone follicolo-stimolante (FSH) che conferma lo stato postmenopausale; In caso di risultati indeterminati o anomali sui test di gravidanza/FSH o problemi relativi ai requisiti contraccettivi, il medico dello studio deve essere contattato e prenderà la decisione finale in merito all'adeguatezza/necessità di contraccezione.

Criteri di inclusione per il sottostudio B - braccio Erenumab-Aooe o placebo:

• I partecipanti devono essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per il braccio erenumab-aooe dello studio STARFISH.

  • Il soggetto deve avere dolore da moderato a severo secondario a schwannomatosi, definito come un punteggio NRS-11 mediano ≥5 durante lo screening.
  • - Il soggetto deve avere una risposta insufficiente, riluttanza ad assumere, intolleranza o controindicazione ad almeno una terapia medica per il dolore correlato a SWN, come terapia con FANS, trattamento con oppioidi o farmaci antidolorifici neuropatici.
  • Valori clinici di laboratorio come specificato di seguito entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio:
• ALT/aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × limite superiore istituzionale della norma (ULN);
• Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 × ULN istituzionale (<3,0 × ULN istituzionale per i pazienti con sindrome di Gilbert)
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥30 mL/min/1,73 m2, utilizzando l'equazione della modificazione della dieta nella malattia renale (MDRD).
• Lipasi sierica ≤1,5 ​​× ULN istituzionale
• Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 × 109/L
• Conta piastrinica ≥75 × 109/L

• Emoglobina ≥9 g/dL

  • I soggetti di sesso femminile in età fertile e a rischio di gravidanza (ad esempio, non astinenti) devono accettare di utilizzare 2 metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 60 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio assegnato.
  • I soggetti di sesso femminile non potenzialmente fertili devono soddisfare almeno 1 dei seguenti criteri:
• Sono stati sottoposti a isterectomia totale documentata o ovariectomia bilaterale
• Avere insufficienza ovarica confermata dal punto di vista medico
• Stato postmenopausale raggiunto, definito come segue: cessazione delle mestruazioni regolari per almeno 12 mesi consecutivi senza causa alternativa patologica o fisiologica; [lo stato può essere confermato con/e avere] un livello sierico di ormone follicolo-stimolante (FSH) che conferma lo stato postmenopausale; In caso di risultati indeterminati o anomali sui test di gravidanza/FSH o problemi relativi ai requisiti contraccettivi, il medico dello studio deve essere contattato e prenderà la decisione finale in merito all'adeguatezza/necessità di contraccezione.

Criteri di esclusione per lo studio master:

• - Partecipanti che hanno ricevuto la chemioterapia entro un minimo di 4 settimane prima della registrazione allo studio master (o un minimo di 5 emivite e la risoluzione al basale delle tossicità a meno che non vi siano tossicità irreversibili da farmaci precedenti che non influenzino il rischio del farmaco successivo).
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• - Partecipanti con tumori del sistema nervoso che, secondo l'opinione dello sperimentatore curante, potrebbero richiedere un trattamento attivo (compresa la chirurgia) entro 6 mesi dalla registrazione allo studio principale.
• Storia di un tumore maligno negli ultimi 3 anni, a meno che (a) non siano stati liberi da malattia da almeno 2 anni o (b) siano ritenuti dallo sperimentatore curante a basso rischio di progressione o recidiva di quel tumore maligno (ad es. carcinoma in situ, carcinoma basocellulare, carcinoma prostatico Gleason 6) nei prossimi 2 anni
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.

Criteri di esclusione per il sottostudio A - braccio Siltuximab o placebo:

• - Il soggetto ha una storia di reazione allergica o anafilattica a un anticorpo monoclonale terapeutico o diagnostico o a una proteina di fusione IgG.
• Il dolore del soggetto è correlato a una causa non schwannomatosi come una precedente terapia antitumorale, infezione, ostruzione/perforazione intestinale, compressione del midollo spinale o frattura o frattura imminente dell'osso portante.
• Soggetti ad aumentato rischio di perforazione gastrointestinale inclusa storia documentata di perforazione gastrointestinale, ischemia mesenterica o volvolo intestinale; o uso cronico di glucocorticoidi ad alte dosi (in particolare in combinazione con FANS)
• Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo questo protocollo.
• Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale entro 1 mese o 5 emivite (qualunque sia più lungo) prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Ha subito un intervento chirurgico importante entro 30 giorni dalla prima dose di siltuximab. Sono consentite procedure chirurgiche minori come posizionamento del catetere o biopsie minimamente invasive.

• Avere malattie cardiovascolari significative, non controllate o attive, che includono in particolare, ma non limitate a:

  • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima della prima dose di siltuximab.
  • Angina instabile entro 6 mesi prima della prima dose di siltuximab.
  • Insufficienza cardiaca congestizia entro 6 mesi prima della prima dose di siltuximab.
  • Anamnesi di aritmia atriale clinicamente significativa (inclusa bradiaritmia clinicamente significativa), come stabilito dal medico curante.
  • Qualsiasi storia di aritmia ventricolare clinicamente significativa.
  • Ha avuto un incidente cerebrovascolare o un attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima della prima dose di siltuximab.
• Avere ipertensione incontrollata (definita come una pressione arteriosa sistolica media > 160 o una pressione arteriosa diastolica media > 100 per gli adulti) nonostante un adeguato trattamento con farmaci. I pazienti con ipertensione devono essere in trattamento all'ingresso nello studio per controllare la pressione arteriosa.
• Avere un'infezione clinicamente significativa in corso o attiva, inclusa, ma non limitata a, la necessità di antibiotici per via endovenosa. Nota: le infezioni superficiali trattate con farmaci topici o altre infezioni che, a parere del PI del sito, non sono complicate non sono considerate criteri di esclusione.
• Storia di un tumore maligno negli ultimi 3 anni, a meno che (a) non siano stati liberi da malattia da almeno 2 anni o (b) siano ritenuti dallo sperimentatore curante a basso rischio di progressione o recidiva di quel tumore maligno (ad es. carcinoma in situ, carcinoma basocellulare, carcinoma prostatico Gleason 6) nei prossimi 2 anni.
• Avere una storia nota di infezione da HIV. Il test non è richiesto in assenza di anamnesi.
• - Avere qualsiasi condizione o malattia che, a parere dello sperimentatore, comprometterebbe la sicurezza del paziente o interferirebbe con la valutazione di siltuximab.

Criteri di esclusione per il sottostudio B - braccio Erenumab-Aooe o placebo:

• Il soggetto ha una storia di reazione allergica o anafilattica a un anticorpo monoclonale terapeutico o diagnostico o a una proteina di fusione IgG
• Soffre di costipazione cronica che limita le attività strumentali della vita quotidiana (ad esempio, fare il bucato, vestirsi, fare la spesa, fare commissioni e trasporti).
• Avere ipertensione incontrollata (definita come una pressione arteriosa sistolica media > 160 o una pressione arteriosa diastolica media > 100) nonostante un adeguato trattamento con farmaci. I pazienti con ipertensione dovrebbero essere in trattamento all'ingresso nello studio per controllare la pressione arteriosa
• Il dolore del soggetto è correlato a una causa non schwannomatosi come una precedente terapia antitumorale, infezione, ostruzione/perforazione intestinale, compressione del midollo spinale o frattura o frattura imminente dell'osso portante.
• Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, a giudizio dello sperimentatore, potenzialmente interferire con il completamento del trattamento secondo questo protocollo
• Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale entro 1 mese o 5 emivite (qualunque sia più lungo) prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Ha subito un intervento chirurgico importante entro 30 giorni dalla prima dose di erenumab-aooe. Sono consentite procedure chirurgiche minori come posizionamento del catetere o biopsie minimamente invasive.

• Avere malattie cardiovascolari significative, non controllate o attive, che includono in particolare, ma non limitate a:

  • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima della prima dose di erenumab-aooe.
  • Angina instabile entro 6 mesi prima della prima dose di erenumab-aooe.
  • Insufficienza cardiaca congestizia entro 6 mesi prima della prima dose di erenumab-aooe.
  • Anamnesi di aritmia atriale clinicamente significativa (inclusa bradiaritmia clinicamente significativa), come stabilito dal medico curante.
  • Qualsiasi storia di aritmia ventricolare clinicamente significativa.
  • Ha avuto un incidente cerebrovascolare o un attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima della prima dose di erenumab-aooe.
• Storia di un tumore maligno negli ultimi 3 anni, a meno che (a) non siano stati liberi da malattia da almeno 2 anni o (b) siano ritenuti dallo sperimentatore curante a basso rischio di progressione o recidiva di quel tumore maligno (ad es. carcinoma in situ, carcinoma basocellulare, carcinoma prostatico Gleason 6) nei prossimi 2 anni.
• Avere una storia nota di infezione da HIV. Il test non è richiesto in assenza di anamnesi.
• - Avere qualsiasi condizione o malattia che, a parere dello sperimentatore, comprometterebbe la sicurezza del paziente o interferirebbe con la valutazione di erenumab-aooe.
• I partecipanti che sono donne che allattano sono esclusi da questo studio perché non ci sono dati sulla presenza di erenumab-aooe nel latte umano, sugli effetti sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte.