Screeningsproef voor pijnverlichting bij schwannomatose (STARFISH)

Inclusiecriteria voor masterstudie:

• Patiënten moeten een bevestigde diagnose schwannomatose hebben door te voldoen aan een klinische of moleculaire diagnose.

• Klinische diagnose: Een klinische diagnose van schwannomatose wordt bevestigd door een van de volgende twee criteria:

  • Twee of meer niet-intradermale schwannomen, één met pathologische bevestiging, zonder bewijs van bilateraal vestibulair schwannoom (zie uitsluitingscriteria 3.2.3) OF
  • één pathologisch bevestigd schwannoom of intracraniaal meningeoom en
  • Een getroffen familielid in de eerste graad. Moleculaire diagnose
• Een moleculaire diagnose van schwannomatose wordt bevestigd door ofwel (1) twee of meer pathologisch bewezen schwannomen of meningeomen EN genetische studies van ten minste twee tumoren met verlies van heterozygositeit (LOH) voor chromosoom 22 en twee verschillende NF2-mutaties; of (2) één pathologisch bewezen schwannoom of meningeoom en een kiembaan SMARCB1 of LZTR1 pathogene mutatie.
• Deelnemer moet ≥ 18 jaar oud zijn op dag 1 van de behandeling.
• Karnofsky prestatiestatus ≥ 70 of ECOG PS 0 of 1 (zie bijlage A).
• Proefpersoon moet matige tot ernstige pijn hebben secundair aan SWN, gedefinieerd als Score ≥5 op de Numeric Rating Scale-11 (NRS-11) als de maximale pijnintensiteit in de voorgaande 7 dagen.
• Het vermogen om schriftelijke toestemmings- en instemmingsdocumenten te begrijpen en de bereidheid om schriftelijke toestemming te ondertekenen.
• Moet een relatie hebben met de huisarts en contactgegevens verstrekken.

Inclusiecriteria voor subonderzoek A - Siltuximab- of Placebo-arm:

• Deelnemers moeten bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor de siltuximab-tak van de STARFISH-studie.
• De proefpersoon moet matige tot ernstige pijn hebben die secundair is aan schwannomatose, gedefinieerd als een mediane Numeric Rating Scale-11 (NRS-11)-score ≥5 tijdens de screening.
• De proefpersoon moet onvoldoende reageren op, intolerant zijn voor, niet bereid zijn om te proberen, of gecontra-indiceerd zijn voor, medische therapieën voor SWN-gerelateerde pijn, zoals NSAID-therapie, behandeling met opioïden of neuropathische pijnstillers.

• Klinische laboratoriumwaarden zoals hieronder gespecificeerd binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:

  • ALAT/aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × institutionele bovengrens van normaal (ULN);
  • Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 × institutionele ULN (<3,0 × institutionele ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert)
  • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2, met behulp van de vergelijking van de wijziging van het dieet bij nierziekte (MDRD).
  • Serumlipase ≤1,5 ​​× institutionele ULN
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 × 109/L
  • Aantal bloedplaatjes ≥75 × 109/L
  • Hemoglobine ≥9 g/dL en <17 g/dL
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en risico lopen op zwangerschap (bijv. niet abstinent) moeten ermee instemmen om 2 zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 100 dagen (15 weken) na de laatste dosis toegewezen onderzoeksmedicatie.

• Vrouwelijke proefpersonen die niet zwanger kunnen worden, moeten aan ten minste 1 van de volgende criteria voldoen:

  • Gedocumenteerde totale hysterectomie of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan
  • U heeft medisch bevestigd ovarieel falen
  • Bereikte postmenopauzale status, gedefinieerd als volgt: stopzetting van regelmatige menstruatie gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden zonder alternatieve pathologische of fysiologische oorzaak; [status kan worden bevestigd met/en hebben] een serum follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveau dat de postmenopauzale toestand bevestigt; In het geval van onbepaalde of afwijkende resultaten van zwangerschaps-/FSH-testen of problemen met anticonceptievereisten, moet contact worden opgenomen met de onderzoeksarts die de uiteindelijke beslissing zal nemen over de adequaatheid/noodzaak van anticonceptie.

Opnamecriteria voor deelonderzoek B - Erenumab-Aooe- of Placebo-arm:

• Deelnemers moeten bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor de erenumab-aooe-arm van de STARFISH-studie.

  • Proefpersoon moet matige tot ernstige pijn hebben die secundair is aan schwannomatose, gedefinieerd als een mediane NRS-11-score ≥5 tijdens de screening.
  • De proefpersoon moet onvoldoende reageren op, onwil om te nemen, intolerantie voor of contra-indicatie hebben voor ten minste één medische therapie voor SWN-gerelateerde pijn, zoals NSAID-therapie, behandeling met opioïden of neuropathische pijnstillers.
  • Klinische laboratoriumwaarden zoals hieronder gespecificeerd binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:
• ALAT/aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × institutionele bovengrens van normaal (ULN);
• Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 × institutionele ULN (<3,0 × institutionele ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert)
• Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2, met behulp van de vergelijking van de wijziging van het dieet bij nierziekte (MDRD).
• Serumlipase ≤1,5 ​​× institutionele ULN
• Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 × 109/L
• Aantal bloedplaatjes ≥75 × 109/L

• Hemoglobine ≥9 g/dl

  • Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden en risico lopen op zwangerschap (bijv. niet abstinent) moeten ermee instemmen om 2 zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 60 dagen na de laatste dosis toegewezen onderzoeksmedicatie.
  • Vrouwelijke proefpersonen die niet zwanger kunnen worden, moeten aan ten minste 1 van de volgende criteria voldoen:
• Gedocumenteerde totale hysterectomie of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan
• U heeft medisch bevestigd ovarieel falen
• Bereikte postmenopauzale status, gedefinieerd als volgt: stopzetting van regelmatige menstruatie gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden zonder alternatieve pathologische of fysiologische oorzaak; [status kan worden bevestigd met/en hebben] een serum follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveau dat de postmenopauzale toestand bevestigt; In het geval van onbepaalde of afwijkende resultaten van zwangerschaps-/FSH-testen of problemen met anticonceptievereisten, moet contact worden opgenomen met de onderzoeksarts die de uiteindelijke beslissing zal nemen over de adequaatheid/noodzaak van anticonceptie.

Uitsluitingscriteria voor masterstudie:

• Deelnemers die chemotherapie hebben gehad binnen minimaal 4 weken voorafgaand aan de masterstudieregistratie (of minimaal 5 halfwaardetijden en herstel tot baseline van toxiciteiten, tenzij er onomkeerbare toxiciteiten zijn van het vorige medicijn die geen invloed hebben op het risico van het volgende medicijn).
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Deelnemers met tumoren van het zenuwstelsel die, naar de mening van de behandelend onderzoeker, binnen 6 maanden na aanmelding voor de masterstudie waarschijnlijk een actieve behandeling (inclusief chirurgie) nodig hebben.
• Voorgeschiedenis van een maligniteit in de afgelopen 3 jaar, tenzij (a) gedurende ten minste 2 jaar ziektevrij is geweest of (b) door de behandelend onderzoeker wordt geacht een laag risico te lopen op progressie of recidief van die maligniteit (bijv. in situ, basaalcelcarcinoom, Gleason 6 prostaatkanker) in de komende 2 jaar
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.

Uitsluitingscriteria voor deelonderzoek A - Siltuximab- of Placebo-arm:

• Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van allergische of anafylactische reactie op een therapeutisch of diagnostisch monoklonaal antilichaam of IgG-fusie-eiwit.
• De pijn van de patiënt is gerelateerd aan een niet-schwannomatose-oorzaak, zoals eerdere kankertherapie, infectie, darmobstructie/perforatie, compressie van het ruggenmerg of breuk of dreigende breuk van gewichtdragend bot.
• Proefpersonen met een verhoogd risico op gastro-intestinale perforatie, waaronder een gedocumenteerde geschiedenis van gastro-intestinale perforatie, mesenteriale ischemie of intestinale volvulus; of chronisch gebruik van hoge doses glucocorticoïden (vooral in combinatie met NSAID's)
• Elke ernstige medische of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk de voltooiing van de behandeling volgens dit protocol zou kunnen verstoren.
• Behandeling met onderzoeksproducten binnen 1 maand of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Onderging een grote operatie binnen 30 dagen na de eerste dosis siltuximab. Kleine chirurgische ingrepen zoals het plaatsen van een katheter of minimaal invasieve biopsieën zijn toegestaan.

• Een significante, ongecontroleerde of actieve cardiovasculaire aandoening hebben, met name inclusief, maar niet beperkt tot:

  • Myocardinfarct binnen 6 maanden vóór de eerste dosis siltuximab.
  • Onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden vóór de eerste dosis siltuximab.
  • Congestief hartfalen binnen 6 maanden vóór de eerste dosis siltuximab.
  • Geschiedenis van klinisch significante atriale aritmie (inclusief klinisch significante bradyaritmie), zoals bepaald door de behandelend arts.
  • Elke voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmie.
  • Een cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval gehad binnen 6 maanden vóór de eerste dosis siltuximab.
• Ongecontroleerde hypertensie hebben (gedefinieerd als een gemiddelde systolische bloeddruk > 160 of een gemiddelde diastolische bloeddruk > 100 voor volwassenen) ondanks adequate behandeling met medicijnen. Patiënten met hypertensie moeten bij aanvang van het onderzoek onder behandeling zijn om de bloeddruk onder controle te houden.
• Een aanhoudende of actieve klinisch significante infectie hebben, inclusief, maar niet beperkt tot, de noodzaak van intraveneuze antibiotica. Opmerking: oppervlakkige infecties die worden behandeld met lokale medicatie of andere infecties die, naar de mening van de site PI, ongecompliceerd zijn, worden niet beschouwd als uitsluitingscriteria.
• Voorgeschiedenis van een maligniteit in de afgelopen 3 jaar, tenzij (a) gedurende ten minste 2 jaar ziektevrij is geweest of (b) door de behandelend onderzoeker wordt geacht een laag risico te lopen op progressie of recidief van die maligniteit (bijv. in situ, basaalcelcarcinoom, Gleason 6 prostaatkanker) in de komende 2 jaar.
• Een bekende voorgeschiedenis van hiv-infectie hebben. Testen is niet vereist als er geen anamnese is.
• Een aandoening of ziekte hebben die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar zou kunnen brengen of de beoordeling van siltuximab zou verstoren.

Uitsluitingscriteria voor deelonderzoek B - Erenumab-Aooe- of Placebo-arm:

• Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van allergische of anafylactische reactie op een therapeutisch of diagnostisch monoklonaal antilichaam of IgG-fusie-eiwit
• Chronische constipatie hebben die instrumentele activiteiten van het dagelijks leven beperkt (bijv. wassen, aankleden, winkelen, boodschappen doen en vervoeren).
• Ongecontroleerde hypertensie hebben (gedefinieerd als een gemiddelde systolische bloeddruk > 160 of een gemiddelde diastolische bloeddruk > 100) ondanks adequate behandeling met medicijnen. Patiënten met hypertensie moeten bij aanvang van het onderzoek onder behandeling zijn om de bloeddruk onder controle te houden
• De pijn van de patiënt is gerelateerd aan een niet-schwannomatose-oorzaak, zoals eerdere kankertherapie, infectie, darmobstructie/perforatie, compressie van het ruggenmerg of breuk of dreigende breuk van gewichtdragend bot.
• Elke ernstige medische of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk de voltooiing van de behandeling volgens dit protocol zou kunnen verstoren
• Behandeling met onderzoeksproducten binnen 1 maand of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Onderging een grote operatie binnen 30 dagen na de eerste dosis erenumab-aooe. Kleine chirurgische ingrepen zoals het plaatsen van een katheter of minimaal invasieve biopsieën zijn toegestaan.

• Een significante, ongecontroleerde of actieve cardiovasculaire aandoening hebben, met name inclusief, maar niet beperkt tot:

  • Myocardinfarct binnen 6 maanden vóór de eerste dosis erenumab-aooe.
  • Onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden vóór de eerste dosis erenumab-aooe.
  • Congestief hartfalen binnen 6 maanden vóór de eerste dosis erenumab-aooe.
  • Geschiedenis van klinisch significante atriale aritmie (inclusief klinisch significante bradyaritmie), zoals bepaald door de behandelend arts.
  • Elke voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmie.
  • Een cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval gehad binnen 6 maanden vóór de eerste dosis erenumab-aooe.
• Voorgeschiedenis van een maligniteit in de afgelopen 3 jaar, tenzij (a) gedurende ten minste 2 jaar ziektevrij is geweest of (b) door de behandelend onderzoeker wordt geacht een laag risico te lopen op progressie of recidief van die maligniteit (bijv. in situ, basaalcelcarcinoom, Gleason 6 prostaatkanker) in de komende 2 jaar.
• Een bekende voorgeschiedenis van hiv-infectie hebben. Testen is niet vereist als er geen anamnese is.
• Een aandoening of ziekte hebben die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar zou kunnen brengen of de beoordeling van erenumab-aooe zou verstoren.
• Deelnemers die borstvoeding geven, zijn uitgesloten van deze studie omdat er geen gegevens zijn over de aanwezigheid van erenumab-aooe in moedermelk, de effecten op de zuigeling die borstvoeding krijgt of de effecten op de melkproductie.