Screeningstudie för smärtlindring vid Schwannomatosis (STARFISH)

Inklusionskriterier för masterstudier:

• Patienter måste ha en bekräftad diagnos schwannomatos genom att uppfylla antingen klinisk eller molekylär diagnos.

• Klinisk diagnos: En klinisk diagnos av schwannomatos bekräftas av något av följande två kriterier:

  • Två eller flera icke-intradermala schwannom, ett med patologisk bekräftelse, utan tecken på bilateralt vestibulärt schwannom (se uteslutningskriterier 3.2.3) ELLER
  • ett patologiskt bekräftat schwannom eller intrakraniellt meningiom och
  • En drabbad första gradens släkting. Molekylär diagnos
• En molekylär diagnos av schwannomatos bekräftas av antingen (1) två eller flera patologiskt bevisade schwannom eller meningiom OCH genetiska studier av minst två tumörer med förlust av heterozygositet (LOH) för kromosom 22 och två olika NF2-mutationer; eller (2) ett patologiskt bevisat schwannom eller meningiom och en patogen mutation i könslinjen SMARCB1 eller LZTR1.
• Deltagaren måste vara ≥ 18 år på dag 1 av behandlingen.
• Karnofsky prestandastatus ≥ 70 eller ECOG PS 0 eller 1 (se bilaga A).
• Försökspersonen måste ha måttlig till svår smärta sekundär till SWN, definierad som Poäng ≥5 på Numeric Rating Scale-11 (NRS-11) som den maximala smärtintensiteten under de föregående 7 dagarna.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna skriftligt informerat samtycke och samtyckesdokument.
• Måste ha etablerad relation med primärvårdsläkare och ge kontaktuppgifter.

Inklusionskriterier för delstudie A - Siltuximab eller placeboarm:

• Deltagare måste vara villiga och kunna ge skriftligt informerat samtycke till siltuximab-armen i STARFISH-studien.
• Försökspersonen måste ha måttlig till svår smärta sekundär till schwannomatos, definierad som att ha en median Numeric Rating Scale-11 (NRS-11) poäng ≥5 under screening.
• Försökspersonen måste ha otillräckligt svar på, intolerans mot, ovillig att prova eller kontraindikation för medicinska behandlingar för SWN-relaterad smärta, såsom NSAID-behandling, opioidbehandling eller neuropatiska smärtstillande läkemedel.

• Kliniska laboratorievärden enligt nedan inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet:

  • ALAT/aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 2,5 × institutionell övre normalgräns (ULN);
  • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × institutionell ULN (<3,0 × institutionell ULN för patienter med Gilberts syndrom)
  • Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2, med hjälp av modifiering av kosten vid njursjukdom (MDRD) ekvation
  • Serumlipas ≤1,5 ​​× institutionell ULN
  • Absolut antal neutrofiler ≥1,5 × 109/L
  • Trombocytantal ≥75 × 109/L
  • Hemoglobin ≥9 g/dL och <17 g/dL
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder och riskerar att bli gravida (t.ex. inte abstinenta) måste gå med på att använda två mycket effektiva preventivmetoder under hela studien och i 100 dagar (15 veckor) efter den sista dosen av tilldelad studiemedicin.

• Kvinnliga försökspersoner som inte är fertila måste uppfylla minst ett av följande kriterier:

  • Har genomgått dokumenterad total hysterektomi eller bilateral ooforektomi
  • Har medicinskt bekräftad äggstockssvikt
  • Uppnådd postmenopausal status, definierad enligt följande: upphörande av regelbunden menstruation under minst 12 månader i följd utan alternativ patologisk eller fysiologisk orsak; [status kan bekräftas med/och ha] en nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i serum som bekräftar det postmenopausala tillståndet; I händelse av obestämda eller avvikande resultat på graviditets-/FSH-testning eller frågor kring preventivmedelskrav, bör studieläkaren kontaktas och kommer att fatta det slutgiltiga beslutet om lämpligheten/behovet av preventivmedel.

Inklusionskriterier för delstudie B - Erenumab-Aooe eller placeboarm:

• Deltagare måste vara villiga och kunna ge skriftligt informerat samtycke/samtycke till erenumab-aooe-delen av STARFISH-studien.

  • Försökspersonen måste ha måttlig till svår smärta sekundär till schwannomatos, definierad som median NRS-11-poäng ≥5 under screening.
  • Försökspersonen måste ha otillräckligt svar på, ovilja att ta, intolerans mot eller kontraindikation mot minst en medicinsk behandling för SWN-relaterad smärta, såsom NSAID-behandling, opioidbehandling eller neuropatiska smärtstillande läkemedel.
  • Kliniska laboratorievärden enligt nedan inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet:
• ALAT/aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 2,5 × institutionell övre normalgräns (ULN);
• Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × institutionell ULN (<3,0 × institutionell ULN för patienter med Gilberts syndrom)
• Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2, med hjälp av modifiering av kosten vid njursjukdom (MDRD) ekvation
• Serumlipas ≤1,5 ​​× institutionell ULN
• Absolut antal neutrofiler ≥1,5 × 109/L
• Trombocytantal ≥75 × 109/L

• Hemoglobin ≥9 g/dL

  • Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder och riskerar att bli gravida (t.ex. inte abstinenta) måste gå med på att använda två mycket effektiva preventivmetoder under hela studien och i 60 dagar efter den sista dosen av tilldelad studiemedicin.
  • Kvinnliga försökspersoner som inte är fertila måste uppfylla minst ett av följande kriterier:
• Har genomgått dokumenterad total hysterektomi eller bilateral ooforektomi
• Har medicinskt bekräftad äggstockssvikt
• Uppnådd postmenopausal status, definierad enligt följande: upphörande av regelbunden menstruation under minst 12 månader i följd utan alternativ patologisk eller fysiologisk orsak; [status kan bekräftas med/och ha] en nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i serum som bekräftar det postmenopausala tillståndet; I händelse av obestämda eller avvikande resultat på graviditets-/FSH-testning eller frågor kring preventivmedelskrav, bör studieläkaren kontaktas och kommer att fatta det slutgiltiga beslutet om lämpligheten/behovet av preventivmedel.

Uteslutningskriterier för masterstudier:

• Deltagare som har haft kemoterapi inom minst 4 veckor före registreringen av masterstudien (eller minst 5 halveringstider och upplösning till baslinjen av toxiciteter om det inte finns irreversibla toxiciteter från tidigare läkemedel som inte påverkar risken för nästa läkemedel).
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.
• Deltagare med tumörer i nervsystemet som, enligt den behandlande utredarens uppfattning, sannolikt kommer att kräva aktiv behandling (inklusive kirurgi) inom 6 månader efter registrering till Masterstudien.
• Historik av en malignitet under de senaste 3 åren, såvida inte (a) har varit sjukdomsfri i minst 2 år eller (b) av den behandlande utredaren bedöms ha låg risk för progression eller återfall av den maligniteten (t.ex. karcinom) in situ, basalcellscancer, Gleason 6 prostatacancer) under de kommande 2 åren
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.

Uteslutningskriterier för delstudie A - Siltuximab eller placeboarm:

• Personen har en historia av allergisk eller anafylaktisk reaktion mot en terapeutisk eller diagnostisk monoklonal antikropp eller IgG-fusionsprotein.
• Patientens smärta är relaterad till en icke-schwannomatos-orsak såsom tidigare cancerterapi, infektion, tarmobstruktion/perforering, ryggmärgskompression eller fraktur eller förestående fraktur av viktbärande ben.
• Patienter med ökad risk för GI-perforation inklusive dokumenterad historia av GI-perforation, mesenterisk ischemi eller tarmvolvulus; eller kronisk användning av högdos glukokortikoider (särskilt i kombination med NSAID)
• Alla allvarliga medicinska eller psykiatriska sjukdomar som, enligt utredarens åsikt, potentiellt skulle kunna störa slutförandet av behandlingen enligt detta protokoll.
• Behandling med alla prövningsprodukter inom 1 månad eller 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre) före den första dosen av studieläkemedlet
• Genomgick en större operation inom 30 dagar efter den första dosen av siltuximab. Mindre kirurgiska ingrepp som kateterplacering eller minimalt invasiva biopsier är tillåtna.

• Har betydande, okontrollerad eller aktiv hjärt-kärlsjukdom, särskilt inklusive, men inte begränsad till:

  • Hjärtinfarkt inom 6 månader före den första dosen av siltuximab.
  • Instabil angina inom 6 månader före första dosen av siltuximab.
  • Kongestiv hjärtsvikt inom 6 månader före första dosen av siltuximab.
  • Historik med kliniskt signifikant förmaksarytmi (inklusive kliniskt signifikant bradyarytmi), som fastställts av den behandlande läkaren.
  • Alla anamnes på kliniskt signifikant ventrikulär arytmi.
  • Hade en cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före den första dosen av siltuximab.
• Har okontrollerad hypertoni (definierat som ett genomsnittligt systoliskt blodtryck > 160 eller ett genomsnittligt diastoliskt blodtryck > 100 för vuxna) trots adekvat behandling med mediciner. Patienter med hypertoni bör vara under behandling när studien påbörjas för att kontrollera blodtrycket.
• Har en pågående eller aktiv kliniskt signifikant infektion, inklusive, men inte begränsat till, kravet på intravenös antibiotika. Obs: ytliga infektioner som behandlas med topikala mediciner eller andra infektioner som enligt PI:s uppfattning är okomplicerade anses inte vara uteslutningskriterier.
• Historik av en malignitet under de senaste 3 åren, såvida inte (a) har varit sjukdomsfri i minst 2 år eller (b) av den behandlande utredaren bedöms ha låg risk för progression eller återfall av den maligniteten (t.ex. karcinom) in situ, basalcellscancer, Gleason 6 prostatacancer) under de kommande 2 åren.
• Har en känd historia av HIV-infektion. Testning krävs inte i frånvaro av historik.
• Har något tillstånd eller någon sjukdom som, enligt utredarens åsikt, skulle äventyra patientsäkerheten eller störa utvärderingen av siltuximab.

Uteslutningskriterier för delstudie B - Erenumab-Aooe eller placeboarm:

• Personen har en historia av allergisk eller anafylaktisk reaktion mot en terapeutisk eller diagnostisk monoklonal antikropp eller IgG-fusionsprotein
• Har kronisk förstoppning som begränsar instrumentella aktiviteter i det dagliga livet (t.ex. tvätt, påklädning, shopping, ärenden och transport).
• Har okontrollerad hypertoni (definierat som ett genomsnittligt systoliskt blodtryck > 160 eller ett genomsnittligt diastoliskt blodtryck > 100) trots adekvat behandling med mediciner. Patienter med hypertoni bör vara under behandling när studien påbörjas för att kontrollera blodtrycket
• Patientens smärta är relaterad till en icke-schwannomatos-orsak såsom tidigare cancerterapi, infektion, tarmobstruktion/perforering, ryggmärgskompression eller fraktur eller förestående fraktur av viktbärande ben.
• Alla allvarliga medicinska eller psykiatriska sjukdomar som, enligt utredarens åsikt, potentiellt skulle kunna störa slutförandet av behandlingen enligt detta protokoll
• Behandling med alla prövningsprodukter inom 1 månad eller 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre) före den första dosen av studieläkemedlet
• Genomgick en större operation inom 30 dagar efter den första dosen av erenumab-aooe. Mindre kirurgiska ingrepp som kateterplacering eller minimalt invasiva biopsier är tillåtna.

• Har betydande, okontrollerad eller aktiv hjärt-kärlsjukdom, särskilt inklusive, men inte begränsad till:

  • Hjärtinfarkt inom 6 månader före den första dosen av erenumab-aooe.
  • Instabil angina inom 6 månader före första dosen av erenumab-aooe.
  • Kongestiv hjärtsvikt inom 6 månader före första dosen av erenumab-aooe.
  • Historik med kliniskt signifikant förmaksarytmi (inklusive kliniskt signifikant bradyarytmi), som fastställts av den behandlande läkaren.
  • Alla anamnes på kliniskt signifikant ventrikulär arytmi.
  • Hade en cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före första dosen av erenumab-aooe.
• Historik av en malignitet under de senaste 3 åren, såvida inte (a) har varit sjukdomsfri i minst 2 år eller (b) av den behandlande utredaren bedöms ha låg risk för progression eller återfall av den maligniteten (t.ex. karcinom) in situ, basalcellscancer, Gleason 6 prostatacancer) under de kommande 2 åren.
• Har en känd historia av HIV-infektion. Testning krävs inte i frånvaro av historik.
• Har något tillstånd eller någon sjukdom som, enligt utredarens åsikt, skulle äventyra patientsäkerheten eller störa utvärderingen av erenumab-aooe.
• Deltagare som är ammande kvinnor utesluts från denna studie eftersom det inte finns några data om förekomsten av erenumab-aooe i bröstmjölk, effekterna på det ammade barnet eller effekterna på mjölkproduktionen.