Badanie przesiewowe w celu złagodzenia bólu w schwannomatosis (STARFISH)

Kryteria włączenia do studiów magisterskich:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzone rozpoznanie schwannomatozy poprzez spełnienie diagnozy klinicznej lub molekularnej.

• Rozpoznanie kliniczne: Rozpoznanie kliniczne schwannomatozy potwierdza jedno z dwóch następujących kryteriów:

  • Dwa lub więcej nieśródskórnych nerwiaków osłonkowych, jeden z potwierdzeniem patologicznym, bez cech obustronnego nerwiaka nerwu przedsionkowego (patrz kryteria wykluczenia 3.2.3) LUB
  • jeden patologicznie potwierdzony nerwiak osłonkowy lub oponiak śródczaszkowy oraz
  • Chory krewny pierwszego stopnia. Diagnoza molekularna
• Diagnoza molekularna schwannomatozy jest potwierdzona przez (1) dwa lub więcej potwierdzonych patologicznie nerwiaków osłonkowych lub oponiaków ORAZ badania genetyczne co najmniej dwóch guzów z utratą heterozygotyczności (LOH) dla chromosomu 22 i dwóch różnych mutacji NF2; lub (2) jeden potwierdzony patologicznie schwannoma lub oponiak i mutacja patogenna SMARCB1 lub LZTR1 w linii zarodkowej.
• Uczestnik musi mieć ukończone 18 lat w dniu 1 leczenia.
• Stan sprawności wg Karnofsky'ego ≥ 70 lub ECOG PS 0 lub 1 (patrz Załącznik A).
• Pacjent musi odczuwać umiarkowany do silnego ból wtórny do SWN, zdefiniowany jako wynik ≥5 w Numerycznej Skali Oceny-11 (NRS-11) jako maksymalne natężenie bólu w ciągu ostatnich 7 dni.
• Zdolność rozumienia i gotowość do podpisania pisemnej świadomej zgody i dokumentów zgody.
• Musi mieć ustaloną relację z lekarzem podstawowej opieki zdrowotnej i podać dane kontaktowe.

Kryteria włączenia do badania cząstkowego A — grupa siltuksymabu lub placebo:

• Uczestnicy muszą być chętni i zdolni do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na grupę siltuksymabu w badaniu STARFISH.
• Pacjent musi odczuwać umiarkowany do silnego ból wtórny do schwannomatozy, zdefiniowany jako średni wynik w numerycznej skali ocen 11 (NRS-11) ≥ 5 podczas badania przesiewowego.
• Pacjent musi wykazywać niewystarczającą reakcję, nietolerancję, niechęć do spróbowania lub przeciwwskazania do terapii medycznych bólu związanego z SWN, takich jak terapia NLPZ, leczenie opioidami lub leki przeciwbólowe neuropatyczne.

• Kliniczne wartości laboratoryjne określone poniżej w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

  • AlAT/aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × górna granica normy (GGN);
  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 × GGN w placówce (<3,0 × GGN w placówce dla pacjentów z zespołem Gilberta)
  • Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2, stosując równanie modyfikacji diety w chorobie nerek (MDRD).
  • Lipaza w surowicy ≤1,5 ​​× ULN w placówce
  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5 × 109/l
  • Liczba płytek krwi ≥75 × 109/l
  • Hemoglobina ≥9 g/dl i <17 g/dl
• Kobiety w wieku rozrodczym i zagrożone ciążą (np. nie abstynentki) muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 wysoce skutecznych metod antykoncepcji w trakcie badania i przez 100 dni (15 tygodni) po przyjęciu ostatniej dawki przypisanego badanego leku.

• Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, muszą spełniać co najmniej 1 z następujących kryteriów:

  • Przeszli udokumentowaną całkowitą histerektomię lub obustronne wycięcie jajników
  • Mieć medycznie potwierdzoną niewydolność jajników
  • Osiągnięty stan pomenopauzalny, definiowany następująco: ustanie regularnych miesiączek przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy bez alternatywnej przyczyny patologicznej lub fizjologicznej; [stan można potwierdzić/i mieć] poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy potwierdzający stan pomenopauzalny; W przypadku nieokreślonych lub nieprawidłowych wyników testu ciążowego/FSH lub problemów związanych z wymaganiami dotyczącymi antykoncepcji należy skontaktować się z lekarzem prowadzącym badanie, który podejmie ostateczną decyzję co do adekwatności/konieczności stosowania antykoncepcji.

Kryteria włączenia do badania podrzędnego B – Erenumab-Aooe lub ramię placebo:

• Uczestnicy muszą być chętni i zdolni do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na grupę erenumab-aooe badania STARFISH.

  • Pacjent musi odczuwać umiarkowany lub silny ból wtórny do schwannomatozy, zdefiniowany jako mediana wyniku NRS-11 ≥5 podczas badania przesiewowego.
  • Pacjent musi wykazywać niewystarczającą reakcję, niechęć do przyjmowania, nietolerancję lub przeciwwskazania do co najmniej jednej terapii medycznej bólu związanego z SWN, takiej jak terapia NLPZ, leczenie opioidami lub leki przeciwbólowe neuropatyczne.
  • Kliniczne wartości laboratoryjne określone poniżej w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:
• AlAT/aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × górna granica normy (GGN);
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 × GGN w placówce (<3,0 × GGN w placówce dla pacjentów z zespołem Gilberta)
• Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2, stosując równanie modyfikacji diety w chorobie nerek (MDRD).
• Lipaza w surowicy ≤1,5 ​​× ULN w placówce
• Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5 × 109/l
• Liczba płytek krwi ≥75 × 109/l

• Hemoglobina ≥9 g/dl

  • Kobiety w wieku rozrodczym i zagrożone ciążą (np. nie abstynentki) muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 wysoce skutecznych metod antykoncepcji w trakcie badania i przez 60 dni po przyjęciu ostatniej dawki przypisanego badanego leku.
  • Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, muszą spełniać co najmniej 1 z następujących kryteriów:
• Przeszli udokumentowaną całkowitą histerektomię lub obustronne wycięcie jajników
• Mieć medycznie potwierdzoną niewydolność jajników
• Osiągnięty stan pomenopauzalny, definiowany następująco: ustanie regularnych miesiączek przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy bez alternatywnej przyczyny patologicznej lub fizjologicznej; [stan można potwierdzić/i mieć] poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy potwierdzający stan pomenopauzalny; W przypadku nieokreślonych lub nieprawidłowych wyników testu ciążowego/FSH lub problemów związanych z wymaganiami dotyczącymi antykoncepcji należy skontaktować się z lekarzem prowadzącym badanie, który podejmie ostateczną decyzję co do adekwatności/konieczności stosowania antykoncepcji.

Kryteria wykluczenia ze studiów magisterskich:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię w ciągu co najmniej 4 tygodni przed rejestracją w badaniu głównym (lub co najmniej 5 okresów półtrwania i ustąpienie toksyczności do poziomu wyjściowego, chyba że istnieją nieodwracalne toksyczności związane z poprzednim lekiem, które nie wpływają na ryzyko kolejnego leku).
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
• Uczestnicy z nowotworami układu nerwowego, które w opinii prowadzącego badanie mogą wymagać aktywnego leczenia (w tym zabiegu chirurgicznego) w ciągu 6 miesięcy od rejestracji do badania głównego.
• Historia nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat, chyba że (a) pacjent był wolny od choroby przez co najmniej 2 lata lub (b) prowadzący badacz uzna, że ​​istnieje małe ryzyko progresji lub nawrotu tego nowotworu złośliwego (np. rak in situ, rak podstawnokomórkowy, rak gruczołu krokowego Gleasona 6) w ciągu najbliższych 2 lat
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.

Kryteria wykluczenia z badania częściowego A — grupa siltuksymabu lub placebo:

• Pacjent ma historię reakcji alergicznej lub anafilaktycznej na terapeutyczne lub diagnostyczne przeciwciało monoklonalne lub białko fuzyjne IgG.
• Ból osobnika jest związany z przyczyną inną niż schwannomatoza, taką jak wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa, infekcja, niedrożność/perforacja jelit, ucisk rdzenia kręgowego lub złamanie lub zbliżające się złamanie obciążonej kości.
• Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem perforacji przewodu pokarmowego, w tym z udokumentowaną historią perforacji przewodu pokarmowego, niedokrwieniem krezki lub skrętem jelit; lub przewlekłe stosowanie dużych dawek glikokortykosteroidów (szczególnie w połączeniu z NLPZ)
• Każda poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która zdaniem badacza mogłaby potencjalnie przeszkodzić w zakończeniu leczenia zgodnie z niniejszym protokołem.
• Leczenie jakimkolwiek badanym produktem w ciągu 1 miesiąca lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Przeszedł poważną operację w ciągu 30 dni od podania pierwszej dawki siltuksymabu. Dozwolone są drobne zabiegi chirurgiczne, takie jak umieszczenie cewnika lub minimalnie inwazyjne biopsje.

• Mają znaczącą, niekontrolowaną lub aktywną chorobę układu krążenia, w szczególności obejmującą, ale nie ograniczającą się do:

  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki siltuksymabu.
  • Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki siltuksymabu.
  • Zastoinowa niewydolność serca w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki siltuksymabu.
  • Występowanie w wywiadzie klinicznie istotnej arytmii przedsionkowej (w tym istotnej klinicznie bradyarytmii), zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego.
  • Każda historia klinicznie istotnych komorowych zaburzeń rytmu.
  • Miał incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki siltuksymabu.
• Mieć niekontrolowane nadciśnienie (zdefiniowane jako średnie skurczowe ciśnienie krwi > 160 lub średnie rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 u dorosłych) pomimo odpowiedniego leczenia lekami. W momencie włączenia do badania pacjenci z nadciśnieniem powinni być leczeni w celu kontroli ciśnienia krwi.
• Mają trwającą lub aktywną klinicznie istotną infekcję, w tym między innymi wymaganie dożylnych antybiotyków. Uwaga: powierzchowne infekcje leczone miejscowo lub inne infekcje, które w opinii PI ośrodka są nieskomplikowane, nie są uważane za kryteria wykluczenia.
• Historia nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat, chyba że (a) pacjent był wolny od choroby przez co najmniej 2 lata lub (b) prowadzący badacz uzna, że ​​istnieje małe ryzyko progresji lub nawrotu tego nowotworu złośliwego (np. rak in situ, rak podstawnokomórkowy, rak gruczołu krokowego Gleasona 6) w ciągu najbliższych 2 lat.
• Mają znaną historię zakażenia wirusem HIV. Testowanie nie jest wymagane w przypadku braku historii.
• Mieć jakiekolwiek schorzenie lub chorobę, które w opinii badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub zakłócić ocenę siltuksymabu.

Kryteria wykluczenia z badania podrzędnego B – Erenumab-Aooe lub ramię placebo:

• Pacjent ma historię reakcji alergicznej lub anafilaktycznej na terapeutyczne lub diagnostyczne przeciwciało monoklonalne lub białko fuzyjne IgG
• Cierpią na przewlekłe zaparcia ograniczające podstawowe czynności dnia codziennego (np. pranie, ubieranie się, zakupy, załatwianie spraw i transport).
• Mieć niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako średnie skurczowe ciśnienie krwi > 160 lub średnie rozkurczowe ciśnienie krwi > 100) pomimo odpowiedniego leczenia lekami. W momencie włączenia do badania pacjenci z nadciśnieniem powinni być leczeni w celu kontroli ciśnienia krwi
• Ból osobnika jest związany z przyczyną inną niż schwannomatoza, taką jak wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa, infekcja, niedrożność/perforacja jelit, ucisk rdzenia kręgowego lub złamanie lub zbliżające się złamanie obciążonej kości.
• Każda poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która zdaniem badacza mogłaby potencjalnie przeszkodzić w zakończeniu leczenia zgodnie z niniejszym protokołem
• Leczenie jakimkolwiek badanym produktem w ciągu 1 miesiąca lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Przeszedł poważną operację w ciągu 30 dni od podania pierwszej dawki erenumabu-aooe. Dozwolone są drobne zabiegi chirurgiczne, takie jak umieszczenie cewnika lub minimalnie inwazyjne biopsje.

• Mają znaczącą, niekontrolowaną lub aktywną chorobę układu krążenia, w szczególności obejmującą, ale nie ograniczającą się do:

  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki erenumabu-aooe.
  • Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki erenumabu-aooe.
  • Zastoinowa niewydolność serca w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki erenumabu-aooe.
  • Występowanie w wywiadzie klinicznie istotnej arytmii przedsionkowej (w tym istotnej klinicznie bradyarytmii), zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego.
  • Każda historia klinicznie istotnych komorowych zaburzeń rytmu.
  • Miał incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający napad niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki erenumabu-aooe.
• Historia nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat, chyba że (a) pacjent był wolny od choroby przez co najmniej 2 lata lub (b) prowadzący badacz uzna, że ​​istnieje małe ryzyko progresji lub nawrotu tego nowotworu złośliwego (np. rak in situ, rak podstawnokomórkowy, rak gruczołu krokowego Gleasona 6) w ciągu najbliższych 2 lat.
• Mają znaną historię zakażenia wirusem HIV. Testowanie nie jest wymagane w przypadku braku historii.
• Mieć jakiekolwiek schorzenie lub chorobę, które w opinii badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub zakłócić ocenę erenumabu-aooe.
• Kobiety karmiące piersią są wykluczone z tego badania, ponieważ nie ma danych dotyczących obecności erenumabu-aooe w mleku kobiecym, wpływu na niemowlę karmione piersią lub wpływu na produkcję mleka.