Screeningsforsøg for smertelindring ved Schwannomatose (STARFISH)

Inklusionskriterier for masterstudiet:

• Patienter skal have en bekræftet diagnose schwannomatose ved at opfylde enten klinisk eller molekylær diagnose.

• Klinisk diagnose: En klinisk diagnose af schwannomatose bekræftes af et af de to følgende kriterier:

  • To eller flere non-intradermale schwannomer, et med patologisk bekræftelse, uden tegn på bilateralt vestibulært schwannom (se eksklusionskriterier 3.2.3) ELLER
  • et patologisk bekræftet schwannom eller intrakranielt meningeom og
  • En berørt førstegradsslægtning. Molekylær diagnose
• En molekylær diagnose af schwannomatose bekræftes af enten (1) to eller flere patologisk påviste schwannomer eller meningiomer OG genetiske undersøgelser af mindst to tumorer med tab af heterozygositet (LOH) for kromosom 22 og to forskellige NF2-mutationer; eller (2) et patologisk bevist schwannom eller meningiom og en patogen SMARCB1- eller LZTR1-kimlinjemutation.
• Deltageren skal være ≥ 18 år på dag 1 af behandlingen.
• Karnofsky ydeevnestatus ≥ 70 eller ECOG PS 0 eller 1 (se appendiks A).
• Forsøgspersonen skal have moderat til svær smerte sekundær til SWN, defineret som Score ≥5 på Numeric Rating Scale-11 (NRS-11) som den maksimale smerteintensitet i de foregående 7 dage.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive skriftligt informeret samtykke og samtykkedokumenter.
• Skal have etableret forhold til primærlæge og give kontaktoplysninger.

Inklusionskriterier for delstudie A - Siltuximab eller placeboarm:

• Deltagerne skal være villige og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til siltuximab-armen i STARFISH-forsøget.
• Forsøgsperson skal have moderat til svær smerte sekundært til schwannomatose, defineret som at have en median Numeric Rating Scale-11 (NRS-11) score ≥5 under screening.
• Forsøgspersonen skal have utilstrækkelig respons på, intolerance over for, være uvillig til at prøve eller kontraindikation til medicinske behandlinger for SWN-relaterede smerter, såsom NSAID-behandling, opioidbehandling eller neuropatisk smertestillende medicin.

• Kliniske laboratorieværdier som specificeret nedenfor inden for 28 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet:

  • ALAT/aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × institutionel øvre normalgrænse (ULN);
  • Total serumbilirubin ≤ 1,5 × institutionel ULN (<3,0 × institutionel ULN for patienter med Gilbert syndrom)
  • Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2, ved hjælp af modifikation af kost i nyresygdom (MDRD) ligning
  • Serumlipase ≤1,5 ​​× institutionel ULN
  • Absolut neutrofiltal ≥1,5 × 109/L
  • Blodpladeantal ≥75 × 109/L
  • Hæmoglobin ≥9 g/dL og <17 g/dL
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder og i risiko for graviditet (f.eks. ikke afholdende) skal acceptere at bruge 2 yderst effektive præventionsmetoder gennem hele undersøgelsen og i 100 dage (15 uger) efter den sidste dosis af tildelt undersøgelsesmedicin.

• Kvindelige forsøgspersoner af ikke-fertil alder skal opfylde mindst 1 af følgende kriterier:

  • Har gennemgået dokumenteret total hysterektomi eller bilateral oophorektomi
  • Har medicinsk bekræftet ovariesvigt
  • Opnået postmenopausal status, defineret som følger: ophør af regelmæssig menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder uden alternativ patologisk eller fysiologisk årsag; [status kan bekræftes med/og have] et serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau, der bekræfter den postmenopausale tilstand; I tilfælde af ubestemte eller unormale resultater på graviditets-/FSH-testning eller spørgsmål omkring præventionskrav, skal undersøgelsesklinikeren kontaktes og vil træffe den endelige beslutning om tilstrækkeligheden/behovet for prævention.

Inklusionskriterier for delstudie B - Erenumab-Aooe eller placeboarm:

• Deltagerne skal være villige og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til erenumab-aooe-armen af ​​STARFISH-forsøget.

  • Forsøgspersonen skal have moderat til svær smerte sekundær til schwannomatose, defineret som en median NRS-11-score ≥5 under screening.
  • Forsøgspersonen skal have utilstrækkelig respons på, manglende vilje til at tage, intolerance over for eller kontraindikation for mindst én medicinsk behandling for SWN-relaterede smerter, såsom NSAID-behandling, opioidbehandling eller neuropatisk smertestillende medicin.
  • Kliniske laboratorieværdier som specificeret nedenfor inden for 28 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet:
• ALAT/aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × institutionel øvre normalgrænse (ULN);
• Total serumbilirubin ≤ 1,5 × institutionel ULN (<3,0 × institutionel ULN for patienter med Gilbert syndrom)
• Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥30 ml/min/1,73 m2, ved hjælp af modifikation af kost i nyresygdom (MDRD) ligning
• Serumlipase ≤1,5 ​​× institutionel ULN
• Absolut neutrofiltal ≥1,5 × 109/L
• Blodpladeantal ≥75 × 109/L

• Hæmoglobin ≥9 g/dL

  • Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder og i risiko for graviditet (f.eks. ikke afholdende) skal acceptere at bruge 2 yderst effektive præventionsmetoder gennem hele undersøgelsen og i 60 dage efter den sidste dosis af tildelt undersøgelsesmedicin.
  • Kvindelige forsøgspersoner af ikke-fertil alder skal opfylde mindst 1 af følgende kriterier:
• Har gennemgået dokumenteret total hysterektomi eller bilateral oophorektomi
• Har medicinsk bekræftet ovariesvigt
• Opnået postmenopausal status, defineret som følger: ophør af regelmæssig menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder uden alternativ patologisk eller fysiologisk årsag; [status kan bekræftes med/og have] et serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau, der bekræfter den postmenopausale tilstand; I tilfælde af ubestemte eller unormale resultater på graviditets-/FSH-testning eller spørgsmål omkring præventionskrav, skal undersøgelsesklinikeren kontaktes og vil træffe den endelige beslutning om tilstrækkeligheden/behovet for prævention.

Eksklusionskriterier for masterstudiet:

• Deltagere, som har haft kemoterapi inden for mindst 4 uger før registrering af masterstudiet (eller minimum 5 halveringstider og opløsning til baseline af toksicitet, medmindre der er irreversible toksiciteter fra tidligere lægemiddel, som ikke påvirker risikoen for næste lægemiddel).
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Deltagere med nervesystemtumorer, som efter den behandlende investigator sandsynligvis vil kræve aktiv behandling (inklusive kirurgi) inden for 6 måneder efter tilmelding til masterstudiet.
• Anamnese med en malignitet inden for de sidste 3 år, medmindre (a) har været sygdomsfri i mindst 2 år eller (b) af den behandlende investigator anses for at have lav risiko for progression eller tilbagefald af den malignitet (f.eks. carcinom) in situ, basalcellekarcinom, Gleason 6 prostatacancer) i de næste 2 år
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.

Eksklusionskriterier for delstudie A - Siltuximab eller placeboarm:

• Personen har en historie med allergisk eller anafylaktisk reaktion på et terapeutisk eller diagnostisk monoklonalt antistof eller IgG-fusionsprotein.
• Individets smerte er relateret til en ikke-schwannomatose-årsag, såsom tidligere cancerterapi, infektion, tarmobstruktion/perforering, rygmarvskompression eller fraktur eller forestående fraktur af vægtbærende knogle.
• Personer med øget risiko for GI-perforation, herunder dokumenteret historie med GI-perforation, mesenterisk iskæmi eller intestinal volvulus; eller kronisk brug af højdosis glukokortikoider (især i kombination med NSAID'er)
• Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter efterforskerens mening potentielt kan forstyrre afslutningen af ​​behandlingen i henhold til denne protokol.
• Behandling med eventuelle forsøgsprodukter inden for 1 måned eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af forsøgslægemidlet
• Fik en større operation inden for 30 dage efter den første dosis siltuximab. Mindre kirurgiske indgreb såsom kateterplacering eller minimalt invasive biopsier er tilladt.

• Har betydelig, ukontrolleret eller aktiv kardiovaskulær sygdom, specifikt inklusive, men ikke begrænset til:

  • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før den første dosis af siltuximab.
  • Ustabil angina inden for 6 måneder før første dosis siltuximab.
  • Kongestiv hjertesvigt inden for 6 måneder før første dosis siltuximab.
  • Anamnese med klinisk signifikant atriel arytmi (herunder klinisk signifikant bradyarytmi), som bestemt af den behandlende læge.
  • Enhver historie med klinisk signifikant ventrikulær arytmi.
  • Havde en cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før første dosis siltuximab.
• Har ukontrolleret hypertension (defineret som et gennemsnitligt systolisk blodtryk > 160 eller et gennemsnitligt diastolisk blodtryk > 100 for voksne) på trods af tilstrækkelig behandling med medicin. Patienter med hypertension bør være under behandling, når undersøgelsen starter for at kontrollere blodtrykket.
• Har en igangværende eller aktiv klinisk signifikant infektion, herunder, men ikke begrænset til, kravet om intravenøs antibiotika. Bemærk: Overfladiske infektioner, der behandles med topisk medicin eller andre infektioner, der efter PI's vurdering er ukomplicerede, betragtes ikke som eksklusionskriterier.
• Anamnese med en malignitet inden for de sidste 3 år, medmindre (a) har været sygdomsfri i mindst 2 år eller (b) af den behandlende investigator anses for at have lav risiko for progression eller gentagelse af den malignitet (f.eks. carcinom) in situ, basalcellekarcinom, Gleason 6 prostatacancer) i de næste 2 år.
• Har en kendt historie med HIV-infektion. Test er ikke påkrævet i mangel af historie.
• Har nogen tilstand eller sygdom, som efter investigatorens mening ville kompromittere patientsikkerheden eller forstyrre evalueringen af ​​siltuximab.

Eksklusionskriterier for delstudie B - Erenumab-Aooe eller placeboarm:

• Forsøgsperson har en historie med allergisk eller anafylaktisk reaktion på et terapeutisk eller diagnostisk monoklonalt antistof eller IgG-fusionsprotein
• Har kronisk forstoppelse, der begrænser instrumentelle aktiviteter i dagligdagen (f.eks. tøjvask, påklædning, indkøb, løbe ærinder og transport).
• Har ukontrolleret hypertension (defineret som et gennemsnitligt systolisk blodtryk > 160 eller et gennemsnitligt diastolisk blodtryk > 100) på trods af tilstrækkelig behandling med medicin. Patienter med hypertension bør være under behandling, når undersøgelsen starter for at kontrollere blodtrykket
• Individets smerte er relateret til en ikke-schwannomatose-årsag, såsom tidligere cancerterapi, infektion, tarmobstruktion/perforering, rygmarvskompression eller fraktur eller forestående fraktur af vægtbærende knogle.
• Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter efterforskerens mening potentielt kan forstyrre afslutningen af ​​behandlingen i henhold til denne protokol
• Behandling med eventuelle forsøgsprodukter inden for 1 måned eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af forsøgslægemidlet
• Fik en større operation inden for 30 dage efter den første dosis erenumab-aooe. Mindre kirurgiske indgreb såsom kateterplacering eller minimalt invasive biopsier er tilladt.

• Har betydelig, ukontrolleret eller aktiv kardiovaskulær sygdom, specifikt inklusive, men ikke begrænset til:

  • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før den første dosis af erenumab-aooe.
  • Ustabil angina inden for 6 måneder før første dosis erenumab-aooe.
  • Kongestiv hjertesvigt inden for 6 måneder før første dosis erenumab-aooe.
  • Anamnese med klinisk signifikant atriel arytmi (herunder klinisk signifikant bradyarytmi), som bestemt af den behandlende læge.
  • Enhver historie med klinisk signifikant ventrikulær arytmi.
  • Havde en cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før første dosis af erenumab-aooe.
• Anamnese med en malignitet inden for de sidste 3 år, medmindre (a) har været sygdomsfri i mindst 2 år eller (b) af den behandlende investigator anses for at have lav risiko for progression eller tilbagefald af den malignitet (f.eks. carcinom) in situ, basalcellekarcinom, Gleason 6 prostatacancer) i de næste 2 år.
• Har en kendt historie med HIV-infektion. Test er ikke påkrævet i mangel af historie.
• Har en tilstand eller sygdom, der efter investigatorens mening ville kompromittere patientsikkerheden eller forstyrre evalueringen af ​​erenumab-aooe.
• Deltagere, der er ammende kvinder, er udelukket fra denne undersøgelse, fordi der ikke er data om tilstedeværelsen af ​​erenumab-aooe i modermælk, virkningerne på det ammede spædbarn eller virkningerne på mælkeproduktionen.