XmAb23104 (PD1 X ICOS) および XmAb22841 (CTLA-4 X LAG3) によるメラノーマの免疫チェックポイント阻害剤療法による治療

包含基準:

1. -参加者は、組織学的または細胞学的に確認された進行性/転移性黒色腫を病理学レポートで持っている必要があります。 皮膚、粘膜、先端、未知の原色を持つ参加者は許可されます。
2. 参加者は、単剤プログラム細胞死タンパク質 1 (PD1) または併用 PD1/細胞傷害性 T リンパ球関連タンパク質 4 (CTLA-4) 阻害療法のいずれかで進行している必要があります。

3. 参加者は、転移性設定で最大 3 つの以前の治療を受けることができます。

   注: 以前の BRAF 標的療法は許可されています。 -LAG-3、PD1、およびPD-L1阻害剤を含む免疫療法への以前の曝露は許可されますが、参加者はグレード3（CTCAE v5.0）以上の薬物関連毒性を経験していない リンパ球活性化遺伝子3の発現を伴う単剤療法(LAG-3)、PD1、またはプログラム死リガンド 1 (PD-L1) 阻害剤。

4. 用量漸増段階では、中枢神経系 (CNS) 疾患は必須ではありませんが、次の 3 つの CNS 基準が満たされている場合は許可されます。

   A. 試験登録の少なくとも 4 週間前に磁気共鳴画像法 (MRI) で安定性を確認して、CNS 病変は無症候性で安定している必要があります。

   B. CNS 病変に対する事前の放射線治療は許可されます。ただし、除外事項 2 に記載されているように、参加者は以前の毒性から回復している必要があります。

   C. 脳病変 >= 5 mm は許容されます。 注: 追加の CNS 要件については、除外基準 #5 も参照してください。

5. 用量拡大フェーズの場合:

   • 拡張アーム A の参加者は、CNS 疾患のない転移性黒色腫を持っている必要があります
   • 拡張アーム B の参加者は、CNS 疾患を伴う転移性黒色腫を持っている必要があり、次の 3 つの CNS 基準を満たす必要があります。

   A. CNS 病変は無症候性で安定している必要があります。これは、研究登録の少なくとも 4 週間前に MRI で安定していると判断されます。

   B. CNS 病変に対する事前の放射線治療は許可されます。ただし、除外基準 #2 で説明されているように、参加者は以前の毒性から回復している必要があります。

   C. 脳病変 >= 5 mm は許容されます。 注: 追加の CNS 要件については、除外基準 #5 も参照してください。

6. 参加者は、RECIST 1.1に従って測定可能な疾患を持っている必要があり、脳病変について次の変更が加えられています（脳病変が存在する場合）。

   - 測定可能な脳病変は、少なくとも 1 つの次元 (記録される最長の直径) で >= 5 mm として正確に測定できるものとして定義されます。 他のすべての非脳部位の測定可能な病変は、少なくとも 1 つの次元 (記録される最長の直径) で胸部 X 線によって >=20 mm (>=2 cm) として正確に測定できるものとして定義されます。 -コンピューター断層撮影（CT）スキャン、MRI、または臨床検査によるキャリパーによる10 mm（> = 1 cm）。 注: MRI 脳 (または同等の脳イメージング) は、脳疾患の状態を特徴付けるために、すべての患者のベースラインで必要です。

7. 年齢 >=18 歳。
8. -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1（カルノフスキー> 60％）。

9. 研究治療開始前の14日以内に得られた、以下に定義する適切な臓器機能を示します。

   注: 条件は、前 2 週間以内に赤血球 (pRBC) および血小板輸血なしで満たす必要があります。 参加者は安定した用量のエリスロポエチンを使用できます (>=約 3 か月)。

   骨髄:

   a) 絶対好中球数 >=1,500/マイクロリットル (mcL) b) 血小板数 >=100,000/mcL c) ヘモグロビン >=9 g/dL または >5.6 mmol/L

   腎臓：

   d) 血清クレアチニンまたはクレアチニンクリアランス (CrCl) (機関の基準に従って測定または計算) またはクレアチニンレベルが 1.5 × 正常上限 (ULN) の参加者の場合: 糸球体濾過率 (GFR) を評価する必要があり、クレアチニン <= 1.5 ×クレアチニン値が 1.5 × ULN を超える参加者の ULN OR: GFR >30 mL/min/1.73 m^2 は機関の標準的な方法で計算されます。

   肝臓：

   e) 総ビリルビン (血清) <=1.5 × ULN, ギルバート症候群による上昇および直接ビリルビンが正常範囲内でない限り.

   f) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)/ (血清グルタミン酸-オキサロ酢酸トランスアミナーゼ (SGOT) ) <=2.5 x ULN または 肝転移のある参加者の場合: <=5 x ULN g) アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT)/(血清グルタミン酸-ピルビン酸トランスアミナーゼ ( -SGPT)) <=2.5 x ULN または 肝転移のある参加者の場合: <= 5 x ULN

   凝固：

   h) 国際正規化比 (INR) またはプロトロンビン時間 (PT) または活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) <1.5 ULN (参加者が治療的抗凝固療法を受けている場合を除く。この場合、PT/INR または aPTT は意図した範囲内にある必要があります。抗凝固剤に使用します)。

10. HIV に感染した参加者の場合、参加者は抗レトロウイルス療法 (ART) で HIV を十分に制御している必要があります。

    a）ARTの参加者は、スクリーニング時にCD4 + T細胞数が350細胞/ mm3を超えている必要があります。

    b) ART の参加者は、スクリーニング時にローカルで利用可能なアッセイを使用して、50 未満の確認された HIV RNA レベルまたは定量下限 (LLOQ) (検出限界未満) として定義されるウイルス学的抑制を達成および維持している必要があります。スクリーニングの12週間前。

    c) ART の参加者は、研究介入を開始する前の少なくとも 4 週間、薬物の変更や用量の変更を伴わずに、安定したレジメンを使用している必要があります。

    d) 併用 ART レジメンには、アバカビル、ドルテグラビル、エムトリシタビン、ラミブジン、ラルテグラビル、リルピビリン、またはテノホビル以外の抗レトロウイルス薬を含めてはなりません。

11. XmAb23104 および XmAb22841 の発達中のヒト胎児および乳児への影響は不明です。 さらに、XmAb23104 と XmAb22841 が精子の組成に一時的な悪影響を与えるかどうかは不明です。 したがって、この試験に登録する参加者は、以下の避妊要件に従うことに同意する必要があります。

女性の避妊要件:

• 女性参加者は、試験参加中に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに調査員に通知する必要があります。
• 生殖能力のある女性参加者は、試験治療を受けている間、および試験治療の完了後150日間、禁欲を続けるか、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。 また、女性はこの同じ時期に卵子を凍結したり寄付したりしてはなりません。

男性の避妊要件:

• 男性の参加者は、試験に参加している間にパートナーが妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに調査官に通知する必要があります。
• 生殖能力のある女性パートナーと一緒にいる場合、男性は、試験治療を受けている間、および試験治療の完了後150日間、禁欲を続けるか、非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります. 男性も、この同じ時期に精子を提供してはなりません。
• 妊娠中の女性のパートナーがいる場合、男性は、胚/子供の露出を避けるために、試験治療を受けている間、および試験治療の完了後 150 日間、禁欲を維持するか、コンドームを使用する必要があります。
• 授乳中の女性のパートナーがいる場合、男性は試用療法を受けている間、および試用療法の完了後 150 日間は、授乳中の乳児への暴露を避けるために禁欲を続けるか、コンドームを使用する必要があります。

注: 女性は、次の 2 つの基準のいずれかを満たしている場合、生殖能力があると見なされます (性的指向、卵管結紮を受けている、または選択により独身のままであることに関係なく)。

1. -閉経後の状態に達している（閉経以外の原因が特定されていない連続した12か月以上の無月経）
2. -外科的滅菌（すなわち、子宮および/または卵巣の除去のための子宮摘出術および/または両側卵巣摘出術）を受けている注：性的禁欲は、異性愛者の性交に従事していないことと定義されています。 性的禁欲は、それが個人の好みの通常のライフスタイルである場合にのみ許可されます。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候性体温法、排卵後法）および離脱は、避妊の適切な方法ではありません。

注:避妊の非常に効果的な方法には、試験治療 [経口、膣内、経皮、埋め込み型、または子宮内器具 (IUD)]、IUD (非ホルモン) の初回投与の少なくとも 14 日前に開始されるホルモン避妊が含まれます。 、男性の精管切除術、または二重バリア法（男性用コンドームと殺精子剤とキャップ、ダイヤフラム、またはスポンジの組み合わせ）。

12.生殖能力のある女性（選択基準＃11で定義）は、最初の投与前72時間以内に尿または血清妊娠検査（すなわち、ヒト絨毛性ゴナドトロピン検査）が陰性でなければならない介入。 注: 尿妊娠検査が陰性 (例えば、あいまいな結果) として確認できない場合は、血清妊娠検査が必要です。 そのような場合、血清妊娠結果が陽性の場合、参加者は参加から除外されなければなりません。

13. 治験レジメンの安全性または有効性評価を妨げる可能性のない自然経過または治療の、以前または同時の悪性腫瘍を有する個人は、この試験に適格である。

14. 参加者 (または、参加者の意思決定能力が損なわれている場合は参加者の法定代理人) は、書面によるインフォームド コンセント文書を理解する能力と、署名する意思がなければなりません。

注: 参加者/法的に承認された代表者 (LAR) は、将来の生物医学研究 (FBR) へのオプションの参加に同意することを選択できます。 ただし、参加者はオプションの FBR に参加せずに主な研究に参加することができます。

除外基準:

1. -現在、次の治療法のいずれかを受けており、治験薬を開始する前にそれらの使用を中止できない、または中止したくない:

   1. 化学療法、根治的放射線療法、または生物学的がん治療
   2. 緩和放射線
   3. 治験薬
   4. 治験機器

   注: 参加者が PD-1 または PD-L1 阻害剤による単剤療法でグレード 3 の薬物関連毒性を経験していない場合、PD-1 および PD-L1 阻害剤を含む免疫療法への以前の曝露は許可されます。

   注: 症候性孤立性病変または脳への放射線療法は、DLT 観察期間後に調査官の裁量で許可される場合があります。

2. -以前のがん治療（化学療法、根治的放射線、生物学的がん療法、緩和放射線など）、治験薬、または治験機器の受領による有害事象（AE）から回復していません。 （これには、免疫関連の有害事象が残存する免疫調節療法を受けた参加者が含まれます）。 イベント回復は、CTCAE (v5.0) の改善として定義されています。 グレード1またはベースライン、ただし、研究者の判断で臨床的に管理できるあらゆるグレードの脱毛症および内分泌障害を除く。
3. -転移性設定で3行以上の以前の治療を受けています。 注: 参加者が PD-1 または PD-L1 阻害剤による単剤療法でグレード 3 の薬物関連毒性を経験していない場合、PD-1 および PD-L1 阻害剤を含む免疫療法への以前の曝露は許可されます。
4. -グレード3または4（CTCAE v.5.0）の免疫関連有害事象の既往がありますが、治験責任医師の判断で臨床的に管理できる内分泌障害を除きます。
5. -臨床的に活動的な中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎または安定したCNS病変があり、1日あたり10 mgを超えるプレドニゾンまたは代替用量相当の継続的なステロイド治療が必要です
6. -研究介入のモノクローナル抗体/コンポーネント（XmAb22841またはXmAb23104またはそれらの賦形剤）による治療に対して重度の過敏症反応がありました。
7. 免疫不全の診断を受けています。
8. -研究者の判断で安定していない、または制御されていない治療を必要とする活動的な感染症があります。
9. -グレード2（CTCAE v5.0）以上の肺臓炎の既往歴がある、または任意のグレードの現在の肺臓炎。
10. -白斑または解決された小児喘息/アトピーを除いて、過去2年間に全身治療を必要とした活動的な自己免疫疾患があります（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制薬を使用）。 注: サイロキシン、インスリン、または副腎または下垂体の機能不全に対する生理的コルチコステロイド補充療法などの補充療法は、全身治療の形態とは見なされず、許可されています。
11. -補充用量を超える慢性全身ステロイド療法を受けている（プレドニゾン<= 10 mg /日が許容される）、または他の形態の免疫抑制薬。 非全身性ステロイドの使用は許可されています。
12. -既知のB型またはC型肝炎感染のある参加者、またはB型肝炎抗原（HBsAg）/ B型肝炎ウイルス（HBV）DNAまたはC型肝炎ウイルス（HCV）抗体またはRNAに陽性であることがわかっている参加者および治療で安定していない人。 活動性Ｃ型肝炎は、既知のＨｅｐ Ｃ Ａｂの結果が陽性であり、既知の定量的ＨＣＶ ＲＮＡの結果がアッセイの検出下限より大きいことによって定義される。
13. -カポジ肉腫および/または多中心性キャッスルマン病の病歴を持つHIV感染参加者。
14. -過去5年以内に同種造血幹細胞移植を受けたことがある;または 5 年以上前に移植を受けており、移植片対宿主病の症状がある。

15. -スクリーニング訪問から開始して、研究介入の最後の投与から120日後まで、研究の予測期間内に妊娠中または妊娠する予定があるか、子供を産む予定です。

    注: これらの参加者は、発達中の胎児への有害事象の未知の潜在的なリスクがあるため、除外されます。

16. -研究療法の最初の投与時から研究介入の最後の投与の120日後まで、母乳育児を行っているか、母乳育児をするつもりです。

    注: XmAb23104 と XmAb22841 が母乳に排泄されるかどうかは不明です。 授乳中の参加者は、乳児に深刻な副作用が出る可能性があるため除外されます。

17. -最初の研究介入前2週間以内に全身麻酔を必要とする手術を受けたか、または最初の研究介入前72時間以内に局所/硬膜外麻酔を必要とする手術を受けました。
18. -大手術の影響から完全に回復していないか、現在、重大な手術後の感染が検出されています。
19. -試験治療の最初の投与前の30日以内に生ワクチンを接種しました。 注: 生ワクチンの例には、はしか、おたふくかぜ、風疹、水痘/帯状疱疹、黄熱病、狂犬病、カルメット-ゲラン菌、および腸チフス ワクチンが含まれますが、これらに限定されません。 注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般にウイルス死滅ワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザ ワクチン (Flu Mist® など) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。 2019 年のコロナウイルス病 (COVID-19) ワクチンは、一般的に死滅ウイルス ワクチンであり、許可されています。
20. -研究の要件に協力する参加者の能力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害があります。
21. -治験責任医師の意見では、原発性悪性腫瘍以外の他の臨床的に不安定/制御されていない障害、状態、または疾患の病歴または証拠がある 患者の安全にリスクをもたらす、または研究のコンプライアンス、評価、手順、または完了を妨げる.