XmAb23104 (PD1 X ICOS) und XmAb22841 (CTLA-4 X LAG3) bei der Behandlung von Melanomen vor einer Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie

Einschlusskriterien:

1. Die Teilnehmer müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes fortgeschrittenes/metastasiertes Melanom durch Pathologiebericht haben. Teilnehmer mit Haut-, Schleimhaut-, Akral- und unbekannten Primärtumoren sind zugelassen.
2. Die Teilnehmer müssen entweder mit dem programmierten Zelltodprotein 1 (PD1) als Einzelwirkstoff oder mit der Hemmungstherapie mit PD1/zytotoxischem T-Lymphozyten-assoziiertem Protein 4 (CTLA-4) Fortschritte gemacht haben.

3. Die Teilnehmer dürfen bis zu 3 vorherige Therapielinien in der metastasierten Umgebung haben.

   HINWEIS: Vorherige zielgerichtete BRAF-Therapien sind zulässig. Der vorherige Kontakt mit Immuntherapeutika ist erlaubt, einschließlich LAG-3-, PD1- und PD-L1-Inhibitoren, vorausgesetzt, der Teilnehmer hat keine arzneimittelbedingte Toxizität >= Grad 3 (CTCAE v5.0) bei Monotherapie mit einer Expression des Lymphozytenaktivierungsgens 3 erfahren (LAG-3), PD1 oder programmierter Todesliganden 1 (PD-L1)-Inhibitor.

4. Für die Dosiseskalationsphase ist eine Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS) nicht erforderlich, aber zulässig, sofern die folgenden drei ZNS-Kriterien erfüllt sind:

   A. ZNS-Läsionen müssen asymptomatisch und stabil sein, wie durch Stabilität in der Magnetresonanztomographie (MRT) mindestens 4 Wochen vor Studieneinschluss bestimmt.

   B. Eine vorherige Bestrahlung von ZNS-Läsionen ist zulässig; Der Teilnehmer muss sich jedoch von früheren Toxizitäten erholt haben, wie in Ausschluss Nr. 2 beschrieben.

   C. Hirnläsionen >= 5 mm sind erlaubt. HINWEIS: Siehe auch Ausschlusskriterium Nr. 5 für zusätzliche ZNS-Anforderungen.

5. Für die Dosisexpansionsphase:

   • Die Teilnehmer am Erweiterungsarm A müssen ein metastasiertes Melanom ohne ZNS-Erkrankung haben
   • Die Teilnehmer am Erweiterungsarm B müssen ein metastasiertes Melanom mit ZNS-Erkrankung haben und die folgenden drei ZNS-Kriterien müssen erfüllt sein:

   A. ZNS-Läsionen müssen asymptomatisch und stabil sein, wie anhand der Stabilität im MRT mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme in die Studie festgestellt wurde.

   B. Eine vorherige Bestrahlung von ZNS-Läsionen ist zulässig; Der Teilnehmer muss sich jedoch von früheren Toxizitäten erholt haben, wie in Ausschlusskriterium Nr. 2 beschrieben.

   C. Hirnläsionen >= 5 mm sind erlaubt. HINWEIS: Siehe auch Ausschlusskriterium Nr. 5 für zusätzliche ZNS-Anforderungen.

6. Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 mit der folgenden Modifikation für Hirnläsionen haben (falls Hirnläsionen vorhanden sind):

   - Messbare Hirnläsionen sind definiert als solche, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) mit >= 5 mm genau gemessen werden können. Messbare Läsionen für alle anderen Stellen außerhalb des Gehirns sind definiert als solche, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) als >=20 mm (>=2 cm) durch Röntgenaufnahmen des Brustkorbs oder als >= genau gemessen werden können 10 mm (>=1 cm) mit Computertomographie (CT), MRT oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung. HINWEIS: Eine MRT des Gehirns (oder eine gleichwertige Bildgebung des Gehirns) ist zu Studienbeginn für alle Patienten erforderlich, um den Status der Gehirnerkrankung zu charakterisieren.

7. Alter >=18 Jahre.
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 (Karnofsky >60 %).

9. Nachweis einer angemessenen Organfunktion wie unten definiert innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung:

   HINWEIS: Die Kriterien müssen ohne Erythrozytenkonzentrat (pRBC) und Thrombozytentransfusion innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein. Die Teilnehmer können eine stabile Erythropoetin-Dosis erhalten (>=ungefähr 3 Monate).

   Knochenmark:

   a) Absolute Neutrophilenzahl >=1.500/Mikroliter (mcL) b) Blutplättchen >=100.000/mcL c) Hämoglobin >=9 g/dL oder >5,6 mmol/L

   Nieren:

   d) Serum-Kreatinin oder Kreatinin-Clearance (CrCl) (gemessen oder berechnet nach institutionellem Standard) ODER für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln >1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN): Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) muss bestimmt werden, Kreatinin <=1,5 × ULN ODER für Teilnehmer mit Kreatininwerten >1,5 × ULN: GFR >30 ml/min/1,73 m^2 berechnet nach institutioneller Standardmethode.

   Leber:

   e) Gesamtbilirubin (Serum) <= 1,5 × ULN, sofern nicht aufgrund des Gilbert-Syndroms erhöht und das direkte Bilirubin innerhalb normaler Grenzen liegt.

   f) Aspartat-Aminotransferase (AST)/ (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)) <=2,5 x ULN oder Für Teilnehmer mit Lebermetastasen: <=5 x ULN g) Alanin-Aminotransferase (ALT)/(Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase ( SGPT)) <=2,5 x ULN oder Für Teilnehmer mit Lebermetastasen: <= 5 x ULN

   Gerinnung:

   h) International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) < 1,5 ULN (es sei denn, der Teilnehmer befindet sich in einer therapeutischen Antikoagulanzientherapie, in diesem Fall sollte die PT/INR oder aPTT innerhalb des beabsichtigten Bereichs liegen Verwendung für das/die Antikoagulans(en)).

10. Bei HIV-infizierten Teilnehmern müssen die Teilnehmer HIV unter antiretroviraler Therapie (ART) gut kontrolliert haben, definiert als:

    a) Teilnehmer an ART müssen zum Zeitpunkt des Screenings eine CD4+ T-Zellzahl >350 Zellen/mm3 haben.

    b) Teilnehmer an ART müssen eine virologische Suppression erreicht und aufrechterhalten haben, definiert als bestätigter HIV-RNA-Spiegel unter 50 oder die untere Quantifizierungsgrenze (LLOQ) (unter der Nachweisgrenze) unter Verwendung des lokal verfügbaren Assays zum Zeitpunkt des Screenings und für mindestens 12 Wochen vor dem Screening.

    c) Teilnehmer an ART müssen mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienintervention ein stabiles Regime ohne Änderungen der Medikamente oder Dosisanpassungen erhalten haben.

    d) Das ART-Kombinationsschema darf keine anderen antiretroviralen Medikamente enthalten als: Abacavir, Dolutegravir, Emtricitabin, Lamivudin, Raltegravir, Rilpivirin oder Tenofovir.

11. Die Auswirkungen von XmAb23104 und XmAb22841 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus und Säugling sind nicht bekannt. Außerdem ist nicht bekannt, ob XmAb23104 und XmAb22841 vorübergehend nachteilige Auswirkungen auf die Zusammensetzung der Spermien haben. Daher müssen sich Teilnehmer, die sich für diese Studie anmelden, damit einverstanden erklären, die nachstehenden Verhütungsvorschriften einzuhalten.

Verhütungsanforderungen für Frauen:

• Teilnehmerinnen sollten den Prüfarzt unverzüglich informieren, wenn sie während der Teilnahme an der Studie schwanger werden oder eine Schwangerschaft vermuten.
• Weibliche Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, abstinent zu bleiben oder eine hochwirksame Verhütungsmethode £ anzuwenden, während sie die Studientherapie erhalten und für 150 Tage nach Abschluss der Studientherapie. Frauen dürfen in diesem Zeitraum auch keine Eizellen einfrieren oder spenden.

Verhütungsanforderungen für Männer:

• Männliche Teilnehmer sollten den Prüfarzt unverzüglich informieren, wenn ihre Partnerin schwanger wird oder eine Schwangerschaft vermutet, während sie an der Studie teilnehmen.
• Mit einer gebärfähigen Partnerin müssen Männer zustimmen, abstinent zu bleiben oder eine hochwirksame Verhütungsmethode £ anzuwenden, während sie die Studientherapie erhalten und für 150 Tage nach Abschluss der Studientherapie. Auch Männer dürfen in diesem Zeitraum kein Sperma spenden.
• Bei einer schwangeren Partnerin müssen Männer während der Versuchstherapie und für 150 Tage nach Abschluss der Versuchstherapie abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, um eine Exposition des Embryos/Kindes zu vermeiden.
• Bei einer stillenden Partnerin müssen Männer während der Versuchstherapie und für 150 Tage nach Abschluss der Versuchstherapie abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, um eine Exposition des gestillten Säuglings zu vermeiden.

HINWEIS: Eine Frau gilt als reproduktionsfähig (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, ob sie sich einer Eileiterunterbindung unterzogen hat oder freiwillig zölibatär bleibt), wenn sie eines der beiden folgenden Kriterien erfüllt:

1. einen postmenopausalen Zustand erreicht hat (>= 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne identifizierte andere Ursache als die Menopause)
2. sich einer chirurgischen Sterilisation (d. h. Hysterektomie und/oder bilaterale Ovarektomie zur Entfernung der Gebärmutter und/oder der Eierstöcke) unterzogen hat. HINWEIS: Sexuelle Abstinenz ist definiert als kein heterosexueller Geschlechtsverkehr. Sexuelle Abstinenz ist nur erlaubt, wenn dies der bevorzugte und übliche Lebensstil des Einzelnen ist. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine angemessenen Methoden der Empfängnisverhütung.

HINWEIS: Zu den hochwirksamen Methoden der Empfängnisverhütung gehören die hormonelle Empfängnisverhütung, die mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studientherapie eingeleitet wird [orale, intravaginale, transdermale, implantierbare oder intrauterine Vorrichtungen (IUPs)], IUPs (nicht-hormonelle) , männliche Vasektomie oder jede Doppelbarrieremethode (Kombination aus männlichem Kondom und Spermizid mit entweder Kappe, Diaphragma oder Schwamm).

12. Frauen im gebärfähigen Alter (definiert in Einschlusskriterium Nr. 11) müssen innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienintervention einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest (d. h. humanen Choriongonadotropin-Test) haben. HINWEIS: Wenn ein Urin-Schwangerschaftstest nicht als negativ bestätigt werden kann (z. B. ein mehrdeutiges Ergebnis), ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. In solchen Fällen muss die Teilnehmerin bei positivem Serumschwangerschaftsergebnis von der Teilnahme ausgeschlossen werden.

13. Personen mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen kann, sind für diese Studie geeignet.

14. Der Teilnehmer (oder der gesetzlich bevollmächtigte Vertreter des Teilnehmers, wenn der Teilnehmer eine eingeschränkte Entscheidungsfähigkeit hat) muss die Fähigkeit haben, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen.

HINWEIS: Der Teilnehmer/gesetzlich bevollmächtigte Vertreter (LAR) kann sich dafür entscheiden, sein Einverständnis zur optionalen Teilnahme an zukünftiger biomedizinischer Forschung (FBR) zu erteilen. Der Teilnehmer kann jedoch an der Hauptstudie teilnehmen, ohne am optionalen FBR teilzunehmen.

Ausschlusskriterien:

1. Erhält derzeit eine der folgenden Therapien und ist nicht in der Lage oder willens, ihre Anwendung vor Beginn der Studienmedikation abzubrechen:

   1. Chemotherapie, definitive Bestrahlung oder biologische Krebstherapie
   2. palliative Bestrahlung
   3. Untersuchungsbeauftragte(r)
   4. Prüfgerät(e)

   HINWEIS: Eine vorherige Exposition gegenüber Immuntherapeutika ist erlaubt, einschließlich PD-1- und PD-L1-Hemmern, vorausgesetzt, der Teilnehmer hat keine arzneimittelbedingte Toxizität >= Grad 3 bei der Monotherapie mit einem PD-1- oder PD-L1-Hemmer erfahren.

   HINWEIS: Eine Strahlentherapie einer symptomatischen Einzelläsion oder des Gehirns kann nach Ermessen des Prüfarztes nach dem DLT-Beobachtungszeitraum zugelassen werden.

2. Hat sich nicht von unerwünschten Ereignissen (AE) erholt, die auf den Erhalt früherer Krebstherapeutika (wie Chemotherapie, definitive Bestrahlung, biologische Krebstherapie, palliative Bestrahlung), Prüfsubstanz(en) oder Prüfvorrichtung(en) zurückzuführen sind. (Dies schließt Teilnehmer mit vorheriger immunmodulatorischer Therapie mit verbleibenden immunvermittelten UE ein). Die Wiederherstellung von Ereignissen wird als Verbesserung von CTCAE (v5.0) definiert. Grad 1 oder Ausgangswert, mit Ausnahme von Alopezie und Endokrinopathien jeglichen Grades, die nach Einschätzung des Prüfarztes klinisch behandelt werden können.
3. Hatte mehr als 3 vorherige Therapielinien in der metastasierten Umgebung. HINWEIS: Eine vorherige Exposition gegenüber Immuntherapeutika ist erlaubt, einschließlich PD-1- und PD-L1-Hemmern, vorausgesetzt, der Teilnehmer hat keine arzneimittelbedingte Toxizität >= Grad 3 bei der Monotherapie mit einem PD-1- oder PD-L1-Hemmer erfahren.
4. Hat eine Vorgeschichte von immunbedingten unerwünschten Ereignissen vom Grad 3 oder 4 (CTCAE v.5.0), mit Ausnahme von Endokrinopathien, die nach Einschätzung des Prüfarztes klinisch behandelt werden können.
5. Hat klinisch aktive Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis oder stabile ZNS-Läsionen, die eine fortlaufende Steroidbehandlung von mehr als 10 mg/Tag Prednison oder einem alternativen Dosisäquivalent erfordern
6. Hatte eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf die Behandlung mit dem monoklonalen Antikörper / den Komponenten der Studienintervention (XmAb22841 oder XmAb23104 oder deren Hilfsstoffe).
7. Hat eine Diagnose von Immunschwäche.
8. Hat eine aktive Infektion, die eine Therapie erfordert, die nach Einschätzung des Prüfarztes nicht stabil oder kontrolliert ist.
9. Hat eine Vorgeschichte von >= Grad 2 (CTCAE v5.0) Pneumonitis oder aktuelle Pneumonitis jeden Grades.
10. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten), außer Vitiligo oder abgeklungenem Asthma / Atopie im Kindesalter. HINWEIS: Ersatztherapien wie Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapien bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz gelten nicht als Form der systemischen Behandlung und sind zulässig.
11. - eine chronische systemische Steroidtherapie über die Ersatzdosen hinaus (Prednison <= 10 mg/Tag ist akzeptabel) oder eine andere Form von immunsuppressiven Medikamenten einnimmt. Die Verwendung von nichtsystemischen Steroiden ist erlaubt.
12. Teilnehmer mit bekannten Hepatitis-B- oder -C-Infektionen oder bekanntermaßen positiv für Hepatitis-B-Antigen (HBsAg)/Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper oder -RNA und die bei der Behandlung nicht stabil sind. Aktive Hepatitis C wird durch ein bekanntes positives Hep-C-Ab-Ergebnis und bekannte quantitative HCV-RNA-Ergebnisse definiert, die über den unteren Nachweisgrenzen des Assays liegen.
13. HIV-infizierte Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Kaposi-Sarkom und/oder multizentrischer Castleman-Krankheit.
14. Hat sich in den letzten 5 Jahren einer früheren allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen; oder vor mehr als 5 Jahren einer Transplantation unterzogen wurde und irgendwelche Symptome einer Graft-versus-Host-Krankheit aufweist.

15. Ist schwanger oder beabsichtigt, innerhalb der geplanten Dauer der Studie Kinder zu empfangen oder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention.

    HINWEIS: Diese Teilnehmer sind ausgeschlossen, da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse für den sich entwickelnden Fötus besteht.

16. Stillt oder beabsichtigt zu stillen ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention.

    HINWEIS: Es ist nicht bekannt, ob XmAb23104 und XmAb22841 in die Muttermilch übergehen. Stillende Teilnehmerinnen sind aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen beim gestillten Säugling ausgeschlossen.

17. Hat sich innerhalb von weniger als 2 Wochen vor der ersten Verabreichung der Studienintervention einer Operation unterzogen, die eine Vollnarkose erforderte, oder wurde innerhalb von weniger als 72 Stunden vor der ersten Verabreichung der Studienintervention einer Operation unterzogen, die eine Regional-/Epiduralanästhesie erforderte.
18. Hat sich nicht vollständig von den Auswirkungen einer größeren Operation erholt oder hat derzeit eine signifikante nachweisbare postoperative Infektion.
19. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. HINWEIS: Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-/Zoster-, Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guerin- und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu Mist®) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig. Impfstoffe gegen die Coronavirus-Krankheit von 2019 (COVID-19) sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und zulässig.
20. Hat eine bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörung, die die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen würde, mit den Anforderungen der Studie zusammenzuarbeiten.
21. Hat eine Vorgeschichte oder Hinweise auf andere klinisch instabile / unkontrollierte Störungen, Zustände oder Krankheiten außer ihrer primären Malignität, die nach Ansicht des Ermittlers ein Risiko für die Patientensicherheit darstellen oder die Studieneinhaltung, -auswertungen, -verfahren oder -abschluss beeinträchtigen würden .