XmAb23104 (PD1 X ICOS) et XmAb22841 (CTLA-4 X LAG3) dans le traitement du mélanome avant la thérapie par inhibiteur de point de contrôle immunitaire

Critère d'intégration:

1. Les participants doivent avoir un mélanome avancé / métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement par rapport de pathologie. Les participants avec des primaires cutanées, muqueuses, acrales et inconnues seront autorisés.
2. Les participants doivent avoir progressé soit avec un agent unique, la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD1), soit avec la thérapie d'inhibition combinée PD1/protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4).

3. Les participants sont autorisés à avoir jusqu'à 3 lignes de traitement antérieures dans le cadre métastatique.

   REMARQUE : Les thérapies ciblées BRAF antérieures sont autorisées. Une exposition antérieure à des agents immunothérapeutiques est autorisée, y compris les inhibiteurs de LAG-3, PD1 et PD-L1, à condition que le participant n'ait pas ressenti de toxicité liée au médicament de grade >= 3 (CTCAE v5.0) en monothérapie avec une expression du gène d'activation des lymphocytes 3 (LAG-3), PD1 ou inhibiteur du ligand de mort programmée 1 (PD-L1).

4. Pour la phase d'escalade de dose, la maladie du système nerveux central (SNC) n'est pas requise, mais elle est autorisée, à condition que les trois critères suivants du SNC soient remplis :

   A. Les lésions du SNC doivent être asymptomatiques et stables, comme déterminé par la stabilité sur l'imagerie par résonance magnétique (IRM) au moins 4 semaines avant l'inscription à l'étude.

   B. Une radiothérapie préalable des lésions du SNC sera autorisée ; cependant, le participant doit avoir récupéré de toxicités antérieures comme décrit dans l'exclusion #2.

   C. Les lésions cérébrales >= 5 mm sont autorisées. REMARQUE : Voir également le critère d'exclusion n° 5 pour les exigences supplémentaires du SNC.

5. Pour la phase d'expansion de dose :

   • Les participants au bras d'expansion A doivent avoir un mélanome métastatique sans maladie du SNC
   • Les participants au bras d'expansion B doivent avoir un mélanome métastatique avec une maladie du SNC, et les trois critères suivants du SNC doivent être remplis :

   A. Les lésions du SNC doivent être asymptomatiques et stables, comme déterminé par la stabilité à l'IRM au moins 4 semaines avant l'inscription à l'étude.

   B. Une radiothérapie préalable des lésions du SNC sera autorisée ; cependant, le participant doit s'être remis de toxicités antérieures comme décrit dans le critère d'exclusion #2.

   C. Les lésions cérébrales >= 5 mm sont autorisées. REMARQUE : Voir également le critère d'exclusion n° 5 pour les exigences supplémentaires du SNC.

6. Les participants doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST 1.1 avec la modification suivante pour les lésions cérébrales (si des lésions cérébrales sont présentes) :

   - Les lésions cérébrales mesurables sont définies comme celles qui peuvent être mesurées avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme >= 5 mm. Les lésions mesurables pour tous les autres sites non cérébraux sont définies comme celles qui peuvent être mesurées avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme >=20 mm (>=2 cm) par radiographie pulmonaire ou comme >= 10 mm (> = 1 cm) avec tomodensitométrie (TDM), IRM ou pieds à coulisse par examen clinique. REMARQUE : L'IRM cérébrale (ou l'imagerie cérébrale équivalente) est requise au départ pour tous les patients afin de caractériser l'état de la maladie cérébrale.

7. Âge >=18 ans.
8. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (Karnofsky > 60 %).

9. Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous obtenue dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude :

   REMARQUE : Les critères doivent être remplis sans transfusion de concentré de globules rouges (pRB) et de plaquettes dans les 2 semaines précédentes. Les participants peuvent recevoir une dose stable d'érythropoïétine (>= environ 3 mois).

   Moelle osseuse:

   a) Nombre absolu de neutrophiles >=1 500/microlitre (mcL) b) Plaquettes >=100 000/mcL c) Hémoglobine >=9 g/dL ou >5,6 mmol/L

   Rénal:

   d) Créatinine sérique ou clairance de la créatinine (ClCr) (mesurée ou calculée selon la norme institutionnelle) OU pour les participants ayant des taux de créatinine> 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN): le taux de filtration glomérulaire (DFG) doit être évalué, la créatinine <= 1,5 × LSN OU pour les participants avec des niveaux de créatinine> 1,5 × LSN: GFR> 30 mL/min/1,73 m^2 calculé selon la méthode standard institutionnelle.

   Hépatique:

   e) Bilirubine totale (sérum) <= 1,5 × LSN, à moins qu'elle ne soit élevée en raison du syndrome de Gilbert et que la bilirubine directe se situe dans les limites normales.

   f) Aspartate aminotransférase (AST)/ (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique (SGOT)) <=2,5 x LSN ou Pour les participants présentant des métastases hépatiques : <=5 x LSN g) Alanine aminotransférase (ALT)/(transaminase glutamique-pyruvique sérique ( SGPT)) <= 2,5 x LSN ou Pour les participants présentant des métastases hépatiques : <= 5 x LSN

   Coagulation:

   h) Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) < 1,5 LSN (sauf si le participant suit un traitement anticoagulant thérapeutique, auquel cas le PT/INR ou l'aPTT doit se situer dans la plage utiliser comme anticoagulant(s)).

10. Pour les participants infectés par le VIH, les participants doivent avoir un VIH bien contrôlé sous traitement antirétroviral (ART), défini comme :

    a) Les participants sous TAR doivent avoir un nombre de lymphocytes T CD4+ > 350 cellules/mm3 au moment du dépistage.

    b) Les participants sous TAR doivent avoir atteint et maintenu une suppression virologique définie comme un niveau d'ARN du VIH confirmé inférieur à 50 ou la limite inférieure de quantification (LIQ) (inférieure à la limite de détection) en utilisant le test disponible localement au moment du dépistage et pendant au moins 12 semaines avant le dépistage.

    c) Les participants sous TAR doivent avoir suivi un régime stable, sans changement de médicament ni modification de dose, pendant au moins 4 semaines avant le début de l'intervention de l'étude.

    d) Le régime de TAR combiné ne doit contenir aucun médicament antirétroviral autre que : l'abacavir, le dolutégravir, l'emtricitabine, la lamivudine, le raltégravir, la rilpivirine ou le ténofovir.

11. Les effets de XmAb23104 et XmAb22841 sur le développement du fœtus humain et du nourrisson sont inconnus. De plus, on ne sait pas si XmAb23104 et XmAb22841 ont des effets indésirables transitoires sur la composition du sperme. Par conséquent, les participants qui s'inscrivent à cet essai doivent accepter de suivre les exigences de contraception ci-dessous.

Exigences en matière de contraception pour les femmes :

• Les participantes doivent informer immédiatement l'investigateur si elles tombent enceintes ou soupçonnent une grossesse pendant leur participation à l'essai.
• Les participantes en âge de procréer doivent accepter de rester abstinentes ou d'utiliser une méthode de contraception très efficace £ pendant le traitement d'essai et pendant 150 jours après la fin du traitement d'essai. Les femmes ne doivent pas non plus congeler ou donner des ovules pendant cette même période.

Exigences en matière de contraception pour les hommes :

• Les participants masculins doivent immédiatement informer l'investigateur si leur partenaire tombe enceinte ou soupçonne une grossesse pendant leur participation à l'essai.
• Avec une partenaire féminine en âge de procréer, les hommes doivent accepter de rester abstinents ou d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant la durée de la thérapie d'essai et pendant 150 jours après la fin de la thérapie d'essai. Les hommes ne doivent pas non plus donner de sperme pendant cette même période.
• Avec une partenaire féminine enceinte, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la thérapie d'essai et pendant 150 jours après la fin de la thérapie d'essai pour éviter d'exposer l'embryon/l'enfant.
• Avec une partenaire féminine qui allaite, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la thérapie d'essai et pendant 150 jours après la fin de la thérapie d'essai pour éviter d'exposer le nourrisson.

REMARQUE : Une femme est considérée comme ayant un potentiel reproductif (indépendamment de son orientation sexuelle, ayant subi une ligature des trompes ou restant célibataire par choix), si elle répond à l'un des deux critères suivants :

1. a atteint un état postménopausique (>= 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause)
2. a subi une stérilisation chirurgicale (c'est-à-dire une hystérectomie et/ou une ovariectomie bilatérale pour l'ablation de l'utérus et/ou des ovaires) REMARQUE : L'abstinence sexuelle est définie comme ne pas avoir de rapports hétérosexuels. L'abstinence sexuelle n'est autorisée que s'il s'agit du mode de vie préféré et habituel de l'individu. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception adéquates.

REMARQUE : Les méthodes très efficaces de contraception comprennent la contraception hormonale initiée au moins 14 jours avant la première dose du traitement d'essai [dispositifs oraux, intravaginaux, transdermiques, implantables ou intra-utérins (DIU)], les DIU (non hormonaux) , la vasectomie masculine ou toute méthode à double barrière (combinaison de préservatif masculin et de spermicide avec un capuchon, un diaphragme ou une éponge).

12. Les femmes en âge de procréer (définies dans le critère d'inclusion 11) doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif (c'est-à-dire un test de gonadotrophine chorionique humaine) dans les 72 heures précédant la première dose de l'intervention à l'étude. REMARQUE : Si un test de grossesse urinaire ne peut pas être confirmé comme négatif (par exemple, un résultat ambigu), un test de grossesse sérique est nécessaire. Dans de tels cas, la participante doit être exclue de la participation si le résultat de la grossesse sérique est positif.

13. Les personnes atteintes d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.

14. Le participant (ou son représentant légalement autorisé si le participant a une capacité de prise de décision réduite) doit avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

REMARQUE : Le participant/représentant légalement autorisé (LAR) peut choisir de donner son consentement pour une participation facultative à de futures recherches biomédicales (FBR). Cependant, le participant peut participer à l'étude principale sans participer au FBR facultatif.

Critère d'exclusion:

1. Reçoit actuellement l'un des traitements suivants et ne peut ou ne veut pas interrompre son utilisation avant de commencer les médicaments à l'étude :

   1. chimiothérapie, radiothérapie définitive ou thérapie biologique contre le cancer
   2. rayonnement palliatif
   3. agent(s) d'investigation
   4. dispositif(s) expérimental(s)

   REMARQUE : Une exposition antérieure à des immunothérapies est autorisée, y compris les inhibiteurs de PD-1 et de PD-L1, à condition que le participant n'ait pas ressenti de toxicité liée au médicament de grade 3 > = en monothérapie avec un inhibiteur de PD-1 ou de PD-L1.

   REMARQUE : La radiothérapie à une lésion solitaire symptomatique ou au cerveau peut être autorisée à la discrétion de l'investigateur après la période d'observation DLT.

2. N'a pas récupéré d'événements indésirables (EI) dus à la réception de traitements anticancéreux antérieurs (tels que la chimiothérapie, la radiothérapie définitive, la thérapie biologique du cancer, la radiothérapie palliative), d'agent(s) expérimental(s) ou de dispositif(s) expérimental(s). (Cela inclut les participants ayant déjà reçu un traitement immunomodulateur avec des EI résiduels liés au système immunitaire). La récupération d'événement est définie comme une amélioration de CTCAE (v5.0) Grade 1 ou ligne de base, à l'exception de l'alopécie et des endocrinopathies de tout grade qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent être prises en charge cliniquement.
3. A eu plus de 3 lignes de traitement antérieur dans le cadre métastatique. REMARQUE : Une exposition antérieure à des immunothérapies est autorisée, y compris les inhibiteurs de PD-1 et de PD-L1, à condition que le participant n'ait pas ressenti de toxicité liée au médicament de grade 3 > = en monothérapie avec un inhibiteur de PD-1 ou de PD-L1.
4. A des antécédents d'événements indésirables liés au système immunitaire de grade 3 ou 4 (CTCAE v.5.0), à l'exception des endocrinopathies qui peuvent être prises en charge cliniquement selon le jugement de l'investigateur.
5. Présente des métastases du système nerveux central (SNC) cliniquement actives et/ou une méningite carcinomateuse ou des lésions stables du SNC nécessitant un traitement stéroïdien continu supérieur à 10 mg/jour de prednisone ou d'une autre dose équivalente
6. A eu une réaction d'hypersensibilité sévère au traitement avec l'anticorps monoclonal / les composants de l'intervention à l'étude (XmAb22841 ou XmAb23104 ou leurs excipients).
7. A un diagnostic d'immunodéficience.
8. A une infection active nécessitant un traitement qui n'est pas stable ou contrôlée selon le jugement de l'investigateur.
9. A des antécédents de pneumonite de grade > 2 (CTCAE v5.0) ou une pneumonite actuelle de tout grade.
10. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs), sauf le vitiligo ou l'asthme/atopie infantile résolu REMARQUE : La thérapie de remplacement, telle que la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
11. Est sous corticothérapie systémique chronique au-delà des doses de remplacement (la prednisone <= 10 mg/jour est acceptable), ou sous toute autre forme de médicament immunosuppresseur. L'utilisation de stéroïdes non systémiques est autorisée.
12. Participants ayant des infections connues à l'hépatite B ou C ou connus pour être positifs pour l'ADN de l'antigène de l'hépatite B (AgHBs)/du virus de l'hépatite B (VHB) ou l'anticorps ou l'ARN du virus de l'hépatite C (VHC) et qui ne sont pas stables sous traitement. L'hépatite C active est définie par un résultat positif connu d'anticorps anti-hépatite C et des résultats quantitatifs connus d'ARN du VHC supérieurs aux limites inférieures de détection du test.
13. Participants infectés par le VIH ayant des antécédents de sarcome de Kaposi et/ou de maladie de Castleman multicentrique.
14. A subi une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques au cours des 5 dernières années ; ou a subi une greffe il y a plus de 5 ans et présente des symptômes de maladie du greffon contre l'hôte.

15. Est enceinte ou a l'intention de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose d'intervention à l'étude.

    REMARQUE : Ces participants sont exclus car il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables pour le fœtus en développement.

16. Allaite ou a l'intention d'allaiter à partir du moment de la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose de l'intervention à l'étude.

    REMARQUE : On ne sait pas si XmAb23104 et XmAb22841 sont excrétés dans le lait maternel. Les participantes qui allaitent sont exclues en raison du risque d'effets indésirables graves chez le nourrisson.

17. A subi une intervention chirurgicale nécessitant une anesthésie générale moins de 2 semaines avant l'administration de la première intervention de l'étude ou a subi une intervention chirurgicale nécessitant une anesthésie régionale/péridurale moins de 72 heures avant l'administration de la première intervention de l'étude.
18. N'a pas complètement récupéré des effets d'une intervention chirurgicale majeure ou présente actuellement une infection post-chirurgicale détectable importante.
19. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai. REMARQUE : Les exemples de vaccins vivants incluent, sans toutefois s'y limiter : la rougeole, les oreillons, la rubéole, la varicelle/zona, la fièvre jaune, la rage, le bacille Calmette-Guérin et le vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, Flu Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés. Les vaccins contre la maladie à coronavirus de 2019 (COVID-19) sont généralement des vaccins à virus tués et sont autorisés.
20. A un trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu qui interférerait avec la capacité du participant à coopérer avec les exigences de l'étude.
21. A des antécédents ou des preuves de tout autre trouble, affection ou maladie cliniquement instable / incontrôlé autre que sa malignité primaire, qui, de l'avis de l'investigateur, poserait un risque pour la sécurité du patient ou interférerait avec la conformité, les évaluations, les procédures ou l'achèvement de l'étude .