XmAb23104 (PD1 X ICOS) y XmAb22841 (CTLA-4 X LAG3) en el tratamiento del melanoma antes de la terapia con inhibidores del punto de control inmunitario

Criterios de inclusión:

1. Los participantes deben tener un melanoma avanzado/metastásico confirmado histológica o citológicamente por informe patológico. Se permitirán participantes con primarios cutáneos, mucosos, acrales y desconocidos.
2. Los participantes deben haber progresado con la terapia de inhibición de la proteína 1 de muerte celular programada (PD1) de agente único o la combinación de PD1/proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4).

3. Los participantes pueden tener hasta 3 líneas de terapia previas en el entorno metastásico.

   NOTA: Se permiten las terapias dirigidas BRAF anteriores. Se permite la exposición previa a inmunoterapéuticos, incluidos los inhibidores de LAG-3, PD1 y PD-L1, siempre que el participante no experimente una toxicidad relacionada con el fármaco >= grado 3 (CTCAE v5.0) en monoterapia con una expresión del gen de activación de linfocitos 3 (LAG-3), PD1 o inhibidor del ligando 1 de muerte programada (PD-L1).

4. Para la fase de escalada de dosis, no se requiere la enfermedad del sistema nervioso central (SNC), pero se permite, siempre que se cumplan los siguientes tres criterios del SNC:

   A. Las lesiones del SNC deben ser asintomáticas y estables, según lo determinado por la estabilidad en la resonancia magnética nuclear (RMN) al menos 4 semanas antes de la inscripción en el estudio.

   B. Se permitirá el tratamiento previo de radiación a las lesiones del SNC; sin embargo, el participante debe haberse recuperado de toxicidades previas como se describe en la Exclusión #2.

   C. Se permiten lesiones cerebrales >= 5 mm. NOTA: Consulte también el criterio de exclusión n.° 5 para conocer los requisitos adicionales de CNS.

5. Para la Fase de Expansión de Dosis:

   • Los participantes en el brazo de expansión A deben tener melanoma metastásico sin enfermedad del SNC
   • Los participantes en el brazo de expansión B deben tener melanoma metastásico con enfermedad del SNC y se deben cumplir los siguientes tres criterios del SNC:

   A. Las lesiones del SNC deben ser asintomáticas y estables, según lo determinado por la estabilidad en la resonancia magnética al menos 4 semanas antes de la inscripción en el estudio.

   B. Se permitirá el tratamiento previo de radiación a las lesiones del SNC; sin embargo, el participante debe haberse recuperado de toxicidades previas como se describe en el criterio de exclusión #2.

   C. Se permiten lesiones cerebrales >= 5 mm. NOTA: Consulte también el criterio de exclusión n.° 5 para conocer los requisitos adicionales de CNS.

6. Los participantes deben tener una enfermedad medible según RECIST 1.1 con la siguiente modificación para lesiones cerebrales (si hay lesiones cerebrales presentes):

   - Las lesiones cerebrales medibles se definen como aquellas que se pueden medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como >= 5 mm. Las lesiones medibles para todos los demás sitios no cerebrales se definen como aquellas que se pueden medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como >=20 mm (>=2 cm) mediante radiografía de tórax o como >= 10 mm (>=1 cm) con tomografía computarizada (TC), resonancia magnética o calibradores por examen clínico. NOTA: Se requiere resonancia magnética cerebral (o imágenes cerebrales equivalentes) al inicio para que todos los pacientes caractericen el estado de la enfermedad cerebral.

7. Edad >=18 años.
8. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 (Karnofsky >60%).

9. Demostrar una función adecuada de los órganos, tal como se define a continuación, obtenida dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio:

   NOTA: Los criterios deben cumplirse sin transfusión de glóbulos rojos concentrados (pRBC) y plaquetas en las 2 semanas anteriores. Los participantes pueden recibir una dosis estable de eritropoyetina (>= aproximadamente 3 meses).

   Médula ósea:

   a) Recuento absoluto de neutrófilos >=1500/microlitro (mcL) b) Plaquetas >=100 000/mcL c) Hemoglobina >=9 g/dL o >5,6 mmol/L

   Renal:

   d) Creatinina sérica o aclaramiento de creatinina (CrCl) (medido o calculado según el estándar institucional) O para participantes con niveles de creatinina >1,5 × límite superior de lo normal (LSN): se debe evaluar la tasa de filtración glomerular (TFG), creatinina <=1,5 × LSN O para participantes con niveles de creatinina >1,5 × LSN: TFG >30 ml/min/1,73 m^2 calculado por método estándar institucional.

   Hepático:

   e) Bilirrubina total (sérica) <=1,5 × ULN, a menos que esté elevada debido al síndrome de Gilbert y la bilirrubina directa esté dentro de los límites normales.

   f) Aspartato aminotransferasa (AST)/ (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica (SGOT)) <=2,5 x ULN o Para participantes con metástasis hepática: <=5 x ULN g) Alanina aminotransferasa (ALT)/(transaminasa glutámico-pirúvica sérica ( SGPT)) <= 2,5 x ULN o Para participantes con metástasis hepática: <= 5 x ULN

   Coagulación:

   h) Relación Internacional Normalizada (INR) o Tiempo de Protrombina (PT) o Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (aPTT) <1.5 ULN (a menos que el participante esté en terapia anticoagulante terapéutica, en cuyo caso el PT/INR o aPTT debe estar dentro del rango previsto uso para los anticoagulantes).

10. Para los participantes infectados por el VIH, los participantes deben tener el VIH bien controlado con terapia antirretroviral (TAR), definida como:

    a) Los participantes en TAR deben tener un recuento de células T CD4+ >350 células/mm3 en el momento de la selección.

    b) Los participantes en TAR deben haber logrado y mantenido la supresión virológica definida como un nivel de ARN del VIH confirmado por debajo de 50 o el límite inferior de cuantificación (LLOQ) (por debajo del límite de detección) utilizando el ensayo disponible localmente en el momento de la selección y durante al menos 12 semanas antes de la selección.

    c) Los participantes en TAR deben haber estado en un régimen estable, sin cambios en los medicamentos o modificación de la dosis, durante al menos 4 semanas antes de iniciar la intervención del estudio.

    d) El régimen combinado de TAR no debe contener ningún medicamento antirretroviral que no sea: abacavir, dolutegravir, emtricitabina, lamivudina, raltegravir, rilpivirina o tenofovir.

11. Se desconocen los efectos de XmAb23104 y XmAb22841 en el feto humano en desarrollo y en el lactante. Además, no se sabe si XmAb23104 y XmAb22841 tienen efectos adversos transitorios sobre la composición de los espermatozoides. Por lo tanto, los participantes que se inscriban en este ensayo deben aceptar seguir los siguientes requisitos de anticoncepción.

Requisitos de anticoncepción para mujeres:

• Las mujeres participantes deben informar inmediatamente al investigador si quedan embarazadas o si sospechan un embarazo mientras participan en el ensayo.
• Las participantes femeninas con potencial reproductivo deben aceptar permanecer en abstinencia o usar un método anticonceptivo altamente efectivo £ mientras reciben la terapia de prueba y durante los 150 días posteriores a la finalización de la terapia de prueba. Las mujeres tampoco deben congelar ni donar óvulos durante este mismo período.

Requisitos de anticoncepción para hombres:

• Los participantes masculinos deben informar de inmediato al investigador si su pareja queda embarazada o sospecha un embarazo mientras participan en el ensayo.
• Con una pareja femenina con potencial reproductivo, los hombres deben aceptar permanecer en abstinencia o usar un método anticonceptivo altamente efectivo £ mientras reciben la terapia de prueba y durante los 150 días posteriores a la finalización de la terapia de prueba. Los hombres tampoco deben donar esperma durante este mismo período.
• Con una pareja femenina embarazada, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón mientras reciben la terapia de prueba y durante los 150 días posteriores a la finalización de la terapia de prueba para evitar exponer al embrión/niño.
• Con una pareja femenina lactante, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón mientras reciben la terapia de prueba y durante los 150 días posteriores a la finalización de la terapia de prueba para evitar exponer al lactante.

NOTA: Se considera que una mujer tiene potencial reproductivo (independientemente de su orientación sexual, de haberse sometido a una ligadura de trompas o de permanecer célibe por elección), si cumple con cualquiera de los siguientes dos criterios:

1. ha alcanzado un estado posmenopáusico (>= 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que la menopausia)
2. se ha sometido a una esterilización quirúrgica (es decir, histerectomía y/u ovariectomía bilateral para extirpar el útero y/o los ovarios) NOTA: La abstinencia sexual se define como no tener relaciones sexuales heterosexuales. La abstinencia sexual está permitida solo si es el estilo de vida preferido y habitual del individuo. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos adecuados.

NOTA: Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen anticonceptivos hormonales que se inician al menos 14 días antes de la primera dosis de la terapia de prueba [dispositivos orales, intravaginales, transdérmicos, implantables o intrauterinos (DIU)], DIU (no hormonales) , vasectomía masculina o cualquier método de doble barrera (combinación de condón masculino y espermicida con tapa, diafragma o esponja).

12. Las mujeres con potencial reproductivo (definido en el criterio de inclusión n.º 11) deben tener una prueba de embarazo en suero o orina negativa (es decir, prueba de gonadotropina coriónica humana) dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. NOTA: Si una prueba de embarazo en orina no se puede confirmar como negativa (por ejemplo, un resultado ambiguo), se requiere una prueba de embarazo en suero. En tales casos, la participante debe ser excluida de la participación si el resultado del embarazo en suero es positivo.

13. Las personas con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.

14. El participante (o el representante legalmente autorizado del participante si el participante tiene capacidad limitada para tomar decisiones) debe tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

NOTA: El participante/representante legalmente autorizado (LAR) puede optar por dar su consentimiento para la participación opcional en futuras investigaciones biomédicas (FBR). Sin embargo, el participante puede participar en el estudio principal sin participar en el FBR opcional.

Criterio de exclusión:

1. Está recibiendo actualmente alguna de las siguientes terapias y no puede o no quiere interrumpir su uso antes de comenzar con los medicamentos del estudio:

   1. quimioterapia, radiación definitiva o terapia biológica contra el cáncer
   2. radiación paliativa
   3. agente(s) de investigación
   4. dispositivo(s) de investigación

   NOTA: Se permite la exposición previa a inmunoterapéuticos, incluidos los inhibidores de PD-1 y PD-L1, siempre que el participante no experimente una toxicidad relacionada con el fármaco >= Grado 3 en monoterapia con un inhibidor de PD-1 o PD-L1.

   NOTA: La radioterapia en una lesión solitaria sintomática o en el cerebro puede permitirse a discreción del investigador después del período de observación de DLT.

2. No se ha recuperado de ningún evento adverso (AA) que se deba a la recepción de tratamientos previos contra el cáncer (como quimioterapia, radiación definitiva, terapia biológica contra el cáncer, radiación paliativa), agente(s) en investigación o dispositivo(s) en investigación. (Esto incluye participantes con terapia inmunomoduladora previa con EA residuales relacionados con el sistema inmunitario). La recuperación de eventos se define como una mejora de CTCAE (v5.0) Grado 1 o basal, con excepción de cualquier grado de alopecia y endocrinopatías que, a juicio del investigador, puedan ser manejadas clínicamente.
3. Ha tenido más de 3 líneas de terapia previa en el entorno metastásico. NOTA: Se permite la exposición previa a inmunoterapéuticos, incluidos los inhibidores de PD-1 y PD-L1, siempre que el participante no experimente una toxicidad relacionada con el fármaco >= Grado 3 en monoterapia con un inhibidor de PD-1 o PD-L1.
4. Tiene antecedentes de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario de grado 3 o 4 (CTCAE v.5.0), con la excepción de las endocrinopatías que pueden tratarse clínicamente a juicio del investigador.
5. Tiene metástasis clínicamente activas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa o lesiones estables en el SNC que requieren un tratamiento con esteroides en curso de más de 10 mg/día de prednisona o una dosis equivalente alternativa
6. Ha tenido una reacción de hipersensibilidad grave al tratamiento con el anticuerpo monoclonal/componentes de la intervención del estudio (XmAb22841 o XmAb23104 o sus excipientes).
7. Tiene diagnóstico de inmunodeficiencia.
8. Tiene una infección activa que requiere terapia que no es estable o controlada a juicio del investigador.
9. Tiene antecedentes de neumonitis de grado >= 2 (CTCAE v5.0) o neumonitis actual de cualquier grado.
10. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores), excepto vitíligo o asma/atopia infantil resuelta. NOTA: La terapia de reemplazo, como la tiroxina, la insulina o la terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
11. Está en terapia crónica con esteroides sistémicos en exceso de las dosis de reemplazo (prednisona <=10 mg/día es aceptable), o en cualquier otra forma de medicación inmunosupresora. Se permite el uso de esteroides no sistémicos.
12. Participantes con infecciones conocidas de hepatitis B o C o que se sabe que son positivos para el ADN del antígeno de la hepatitis B (HBsAg)/virus de la hepatitis B (VHB) o el anticuerpo o el ARN del virus de la hepatitis C (VHC) y que no son estables con el tratamiento. La hepatitis C activa se define por un resultado positivo conocido de anticuerpos contra la hepatitis C y resultados cuantitativos conocidos de ARN del VHC superiores a los límites inferiores de detección del ensayo.
13. Participantes infectados por el VIH con antecedentes de sarcoma de Kaposi y/o enfermedad de Castleman multicéntrica.
14. Se ha sometido a un trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas en los últimos 5 años; o se ha sometido a un trasplante hace más de 5 años y tiene algún síntoma de enfermedad de injerto contra huésped.

15. Está embarazada o tiene la intención de concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis de la intervención del estudio.

    NOTA: Estos participantes están excluidos porque existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos para el feto en desarrollo.

16. Está amamantando o tiene la intención de amamantar desde el momento de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la intervención del estudio.

    NOTA: Se desconoce si XmAb23104 y XmAb22841 se excretan en la leche humana. Las participantes que amamantan están excluidas debido al potencial de reacciones adversas graves en el lactante.

17. Se ha sometido a una cirugía que requirió anestesia general en menos de 2 semanas antes de la administración de la primera intervención del estudio o se ha sometido a una cirugía que requirió anestesia regional/epidural en menos de 72 horas antes de la administración de la primera intervención del estudio.
18. No se ha recuperado por completo de los efectos de una cirugía mayor o actualmente tiene una infección posquirúrgica detectable significativa.
19. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la terapia de prueba. NOTA: Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otros, los siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guerin y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas. Las vacunas contra la enfermedad por coronavirus de 2019 (COVID-19) generalmente son vacunas con virus muertos y están permitidas.
20. Tiene un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que podría interferir con la capacidad del participante para cooperar con los requisitos del estudio.
21. Tiene antecedentes o evidencia de cualquier otro trastorno, afección o enfermedad clínicamente inestable/no controlado que no sea su malignidad primaria, que en opinión del investigador podría representar un riesgo para la seguridad del paciente o interferir con el cumplimiento del estudio, las evaluaciones, los procedimientos o la finalización. .