XmAb23104 (PD1 X ICOS) och XmAb22841 (CTLA-4 X LAG3) vid behandling av melanom före immunkontroll av hämmare

Inklusionskriterier:

1. Deltagarna måste ha ett histologiskt eller cytologiskt bekräftat avancerat/metastaserande melanom enligt patologirapport. Deltagare med kutan, slemhinna, akral och okända primära kommer att tillåtas.
2. Deltagarna måste ha utvecklats med antingen enstaka medel programmerat celldödsprotein 1 (PD1) eller kombinationsbehandling med PD1/cytotoxisk T-lymfocytassocierad protein 4 (CTLA-4) hämning.

3. Deltagarna får ha upp till 3 tidigare behandlingslinjer i den metastatiska miljön.

   OBS: Tidigare BRAF-inriktade terapier är tillåtna. Tidigare exponering för immunterapi är tillåten, inklusive LAG-3-, PD1- och PD-L1-hämmare, förutsatt att deltagaren inte upplevde en >= grad 3 (CTCAE v5.0) läkemedelsrelaterad toxicitet vid monoterapi med ett uttryck av lymfocytaktiveringsgen 3 (LAG-3), PD1 eller programmerad dödligand 1 (PD-L1) hämmare.

4. För dosupptrappningsfasen krävs inte sjukdom i centrala nervsystemet (CNS), men det är tillåtet, förutsatt att följande tre CNS-kriterier är uppfyllda:

   A. CNS-lesioner måste vara asymtomatiska och stabila, vilket bestäms av stabilitet vid magnetisk resonanstomografi (MRT) minst 4 veckor före studieregistreringen.

   B. Tidigare strålbehandling av CNS-skador kommer att tillåtas; dock måste deltagaren ha återhämtat sig från tidigare toxicitet enligt beskrivningen i uteslutning #2.

   C. Hjärnlesioner >= 5 mm är tillåtna. OBS: Se även uteslutningskriterium #5 för ytterligare CNS-krav.

5. För dosexpansionsfas:

   • Deltagare i Expansion Arm A måste ha metastaserande melanom utan CNS-sjukdom
   • Deltagare i Expansion Arm B måste ha metastaserande melanom med CNS-sjukdom, och följande tre CNS-kriterier måste uppfyllas:

   A. CNS-lesioner måste vara asymtomatiska och stabila, vilket bestäms av stabilitet på MRT minst 4 veckor före studieregistreringen.

   B. Tidigare strålbehandling av CNS-skador kommer att tillåtas; dock måste deltagaren ha återhämtat sig från tidigare toxicitet enligt beskrivningen i uteslutningskriterier #2.

   C. Hjärnlesioner >= 5 mm är tillåtna. OBS: Se även uteslutningskriterium #5 för ytterligare CNS-krav.

6. Deltagarna måste ha mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1 med följande modifiering för hjärnskador (om hjärnskador finns):

   - Mätbara hjärnskador definieras som de som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som >= 5 mm. Mätbara lesioner för alla andra platser utanför hjärnan definieras som de som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som >=20 mm (>=2 cm) med lungröntgen eller som >= 10 mm (>=1 cm) med datoriserad tomografi (CT)-skanning, MRI eller mätok genom klinisk undersökning. OBS: MRT-hjärna (eller motsvarande hjärnavbildning) krävs vid baslinjen för att alla patienter ska kunna karakterisera hjärnans sjukdomsstatus.

7. Ålder >=18 år.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1 (Karnofsky >60%).

9. Demonstrera adekvat organfunktion enligt definitionen nedan erhållen inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas:

   OBS: Kriterierna måste uppfyllas utan packade röda blodkroppar (pRBC) och blodplättstransfusion inom de föregående 2 veckorna. Deltagarna kan vara på en stabil dos av erytropoietin (>=ca 3 månader).

   Benmärg:

   a) Absolut neutrofilantal >=1 500/mikroliter (mcL) b) Trombocyter >=100 000/mcL c) Hemoglobin >=9 g/dL eller >5,6 mmol/L

   Njur:

   d) Serumkreatinin eller kreatininclearance (CrCl) (mätt eller beräknad enligt institutionell standard) ELLER för deltagare med kreatininnivåer >1,5 × övre normalgräns (ULN): Glomerulär filtreringshastighet (GFR) måste bedömas, kreatinin <=1,5 × ULN ELLER för deltagare med kreatininnivåer >1,5 × ULN: GFR >30 ml/min/1,73 m^2 beräknat per institutionell standardmetod.

   Lever:

   e) Totalt bilirubin (serum) <=1,5 × ULN, såvida det inte är förhöjt på grund av Gilberts syndrom och direkt bilirubin är inom normala gränser.

   f) Aspartataminotransferas (AST)/ (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT) ) <=2,5 x ULN eller För deltagare med levermetastaser: <=5 x ULN g) Alaninaminotransferas (ALT)/(serumglutamin-pyrodruvtransaminas ( SGPT)) <=2,5 x ULN eller För deltagare med levermetastaser: <= 5 x ULN

   Koagulering:

   h) Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) <1,5 ULN (såvida inte deltagaren är på terapeutisk antikoagulantbehandling, i vilket fall PT/INR eller aPTT bör ligga inom det avsedda intervallet användning för antikoagulantia.

10. För HIV-infekterade deltagare måste deltagarna ha välkontrollerad HIV på antiretroviral terapi (ART), definierad som:

    a) Deltagare på ART måste ha ett CD4+ T-cellantal >350 celler/mm3 vid tidpunkten för screening.

    b) Deltagare på ART måste ha uppnått och bibehållit virologisk suppression definierad som bekräftad HIV RNA-nivå under 50 eller den nedre kvantifieringsgränsen (LLOQ) (under detektionsgränsen) med hjälp av den lokalt tillgängliga analysen vid tidpunkten för screening och under minst 12 veckor före screening.

    c) Deltagare på ART måste ha varit på en stabil regim, utan förändringar i läkemedel eller dosändringar, i minst 4 veckor innan studieinterventionen påbörjades.

    d) Kombinationsregimen för ART får inte innehålla några andra antiretrovirala läkemedel än: abakavir, dolutegravir, emtricitabin, lamivudin, raltegravir, rilpivirin eller tenofovir.

11. Effekterna av XmAb23104 och XmAb22841 på det växande mänskliga fostret och ammande spädbarn är okända. Dessutom är det inte känt om XmAb23104 och XmAb22841 har övergående negativa effekter på sammansättningen av spermier. Därför måste deltagare som anmäler sig till denna prövning gå med på att följa nedanstående preventivmedelskrav.

Krav på preventivmedel för kvinnor:

• Kvinnliga deltagare bör omedelbart informera utredaren om de blir gravida eller misstänker graviditet medan de deltar i prövningen.
• Kvinnliga deltagare med reproduktionspotential måste gå med på att förbli abstinenta eller använda en mycket effektiv preventivmetod £ medan de får försöksterapi och i 150 dagar efter avslutad försöksterapi. Kvinnor får inte heller frysa eller donera ägg under samma period.

Preventivmedelskrav för män:

• Manliga deltagare bör omedelbart informera utredaren om deras partner blir gravid eller misstänker graviditet medan de deltar i prövningen.
• Med en kvinnlig partner med reproduktionspotential måste män gå med på att förbli abstinenta eller använda en mycket effektiv preventivmetod £ medan de får provterapi och i 150 dagar efter avslutad försöksterapi. Män får inte heller donera spermier under samma period.
• Med en gravid kvinnlig partner måste män förbli abstinenta eller använda kondom medan de får provterapi och i 150 dagar efter avslutad försöksterapi för att undvika att embryot/barnet exponeras.
• Med en ammande kvinnlig partner måste män förbli abstinenta eller använda kondom medan de får provterapi och i 150 dagar efter avslutad provterapi för att undvika att exponera det ammande barnet.

OBS: En kvinna anses ha reproduktionspotential (oavsett sexuell läggning, har genomgått en tubal ligering eller förblir celibat efter eget val), om hon uppfyller något av följande två kriterier:

1. har nått ett postmenopausalt tillstånd (>= 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet)
2. har genomgått kirurgisk sterilisering (d.v.s. hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi för avlägsnande av livmodern och/eller äggstockarna) OBS: Sexuell avhållsamhet definieras som att inte delta i heterosexuellt samlag. Sexuell avhållsamhet är endast tillåten om det är individens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, postovulationsmetoder) och abstinens är inte adekvata preventivmedel.

OBS: Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar hormonell preventivmedel som initieras minst 14 dagar före den första dosen av försöksbehandling [orala, intravaginala, transdermala, implanterbara eller intrauterina enheter (IUDs)], spiraler (icke-hormonella) , vasektomi hos män eller någon dubbelbarriärmetod (kombination av manlig kondom och spermiedödande medel med antingen mössa, diafragma eller svamp).

12. Kvinnor med reproduktionspotential (definierat i inklusionskriterium #11) måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest (d.v.s. humant koriongonadotropintest) inom 72 timmar före den första dosen av studieintervention. OBS: Om ett uringraviditetstest inte kan bekräftas som negativt (t.ex. ett tvetydigt resultat), krävs ett serumgraviditetstest. I sådana fall måste deltagaren uteslutas från deltagande om serumgraviditetsresultatet är positivt.

13. Individer med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av prövningsregimen är berättigade till denna prövning.

14. Deltagare (eller deltagarens lagligen auktoriserade ombud om deltagaren har nedsatt beslutsförmåga) måste ha förmågan att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

OBS: Deltagaren/Lagally Authorized Representative (LAR) kan välja att ge samtycke för valfritt deltagande i framtida biomedicinsk forskning (FBR). Däremot kan deltagaren delta i huvudstudien utan att delta i den valfria FBR.

Exklusions kriterier:

1. Får för närvarande någon av följande behandlingar och kan eller vill inte avbryta användningen innan studieläkemedel påbörjas:

   1. kemoterapi, definitiv strålning eller biologisk cancerterapi
   2. palliativ strålning
   3. undersökningsagent(er)
   4. undersökningsanordning(ar)

   OBS: Tidigare exponering för immunoterapeutika är tillåten, inklusive PD-1- och PD-L1-hämmare, förutsatt att deltagaren inte upplevde en >= grad 3 läkemedelsrelaterad toxicitet vid monoterapi med en PD-1- eller PD-L1-hämmare.

   OBS: Strålbehandling mot en symtomatisk solitär lesion eller hjärnan kan tillåtas efter utredarens gottfinnande efter DLT-observationsperioden.

2. Har inte återhämtat sig från några biverkningar (AE) som beror på mottagandet av tidigare cancerterapier (såsom kemoterapi, definitiv strålning, biologisk cancerterapi, palliativ strålning), undersökningsmedel eller undersökningsutrustning. (Detta inkluderar deltagare med tidigare immunmodulerande terapi med kvarvarande immunrelaterade biverkningar). Händelseåterställning definieras som förbättring av CTCAE (v5.0) Grad 1 eller baslinje, med undantag för alopeci och endokrinopatier av grad som, enligt utredarens bedömning, kan hanteras kliniskt.
3. Har haft mer än 3 rader av tidigare behandling i metastaserande miljö. OBS: Tidigare exponering för immunoterapeutika är tillåten, inklusive PD-1- och PD-L1-hämmare, förutsatt att deltagaren inte upplevde en >= grad 3 läkemedelsrelaterad toxicitet vid monoterapi med en PD-1- eller PD-L1-hämmare.
4. Har någon historia av immunrelaterade biverkningar av grad 3 eller 4 (CTCAE v.5.0), med undantag för endokrinopatier som kan hanteras kliniskt enligt utredarens bedömning.
5. Har kliniskt aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit eller stabila CNS-lesioner som kräver pågående steroidbehandling på mer än 10 mg/dag av prednison eller alternativ dosekvivalent
6. Har haft en allvarlig överkänslighetsreaktion mot behandling med den monoklonala antikroppen/komponenterna i studieinterventionen (XmAb22841 eller XmAb23104 eller deras hjälpämnen).
7. Har diagnosen immunbrist.
8. Har en aktiv infektion som kräver behandling som inte är stabil eller kontrollerad enligt utredarens bedömning.
9. Har en tidigare historia av >= grad 2 (CTCAE v5.0) pneumonit eller aktuell pneumonit av någon grad.
10. Har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel), förutom vitiligo eller löst astma/atopi hos barn. OBS: Ersättningsterapi, såsom tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.
11. Går på kronisk systemisk steroidbehandling som överstiger ersättningsdoser (prednison <=10 mg/dag är acceptabelt), eller på någon annan form av immunsuppressiv medicin. Användning av icke-systemiska steroider är tillåten.
12. Deltagare med kända Hepatit B- eller C-infektioner eller kända för att vara positiva för Hepatit B-antigen (HBsAg)/Hepatit B-virus (HBV) DNA eller Hepatit C Virus (HCV) Antikropp eller RNA och som inte är stabila vid behandling. Aktiv hepatit C definieras av ett känt positivt Hep C Ab-resultat och kända kvantitativa HCV-RNA-resultat som är större än analysens nedre detektionsgränser.
13. HIV-infekterade deltagare med en historia av Kaposis sarkom och/eller multicentrisk Castlemans sjukdom.
14. Har tidigare genomgått allogen hematopoetisk stamcellstransplantation under de senaste 5 åren; eller har genomgått transplantation för mer än 5 år sedan och har några symtom på transplantat-mot-värd-sjukdom.

15. Är gravid eller har för avsikt att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieintervention.

    OBS: Dessa deltagare är uteslutna eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar för fostret under utveckling.

16. Ammar eller har för avsikt att amma från tidpunkten för den första dosen av studieterapin till 120 dagar efter den sista dosen av studieinterventionen.

    OBS: Det är okänt om XmAb23104 & XmAb22841 utsöndras i bröstmjölk. Ammande deltagare utesluts på grund av risken för allvarliga biverkningar hos det ammande barnet.

17. Har genomgått operation som krävde generell anestesi inom mindre än 2 veckor före första studieinterventionsadministration eller har genomgått operation som krävde regional/epidural anestesi inom mindre än 72 timmar före första studieinterventionsadministration.
18. Har inte återhämtat sig helt från några effekter av en större operation eller har för närvarande betydande detekterbar post-kirurgisk infektion.
19. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av försöksbehandling. OBS: Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster, gula febern, rabies, Bacillus Calmette-Guerin och tyfusvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna. Vacciner mot coronaviruset från 2019 (COVID-19) är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna.
20. Har en känd psykiatrisk störning eller missbrukssjukdom som skulle störa deltagarens förmåga att samarbeta med studiens krav.
21. Har en historia eller bevis på någon annan kliniskt instabil/okontrollerad störning, tillstånd eller sjukdom förutom deras primära malignitet, som enligt utredarens åsikt skulle utgöra en risk för patientsäkerheten eller störa studiens efterlevnad, utvärderingar, procedurer eller slutförande .