XmAb23104 (PD1 X ICOS) a XmAb22841 (CTLA-4 X LAG3) v ​​léčbě melanomu před terapií inhibitorem imunitního kontrolního bodu

Kritéria pro zařazení:

1. Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý/metastazující melanom patologickou zprávou. Budou povoleni účastníci s kožními, slizničními, akrálními a neznámými primárními chorobami.
2. Účastníci museli progredovat buď na jednočinnou léčbu proteinem programované buněčné smrti 1 (PD1) nebo kombinovanou inhibiční terapii PD1/cytotoxický T-lymfocyty asociovaný protein 4 (CTLA-4).

3. Účastníci mohou absolvovat až 3 předchozí linie terapie v metastatickém nastavení.

   POZNÁMKA: Předchozí cílené terapie BRAF jsou povoleny. Předchozí expozice imunoterapeutikům, včetně inhibitorů LAG-3, PD1 a PD-L1, je povolena za předpokladu, že účastník nezaznamenal toxicitu >= stupně 3 (CTCAE v5.0) související s lékem při monoterapii s expresí genu 3 pro aktivaci lymfocytů (LAG-3), PD1 nebo inhibitor programované smrti-ligand 1 (PD-L1).

4. Pro fázi eskalace dávky není onemocnění centrálního nervového systému (CNS) vyžadováno, ale je povoleno za předpokladu, že jsou splněna následující tři kritéria CNS:

   A. Léze CNS musí být asymptomatické a stabilní, jak je určeno stabilitou při zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) alespoň 4 týdny před zařazením do studie.

   B. Předchozí radiační léčba lézí CNS bude povolena; účastník se však musí zotavit z předchozí toxicity, jak je popsáno ve vyloučení č. 2.

   C. Jsou povoleny mozkové léze >= 5 mm. POZNÁMKA: Viz také vylučovací kritérium č. 5 pro další požadavky CNS.

5. Pro fázi expanze dávky:

   • Účastníci expanzní větve A musí mít metastatický melanom bez onemocnění CNS
   • Účastníci expanzní větve B musí mít metastatický melanom s onemocněním CNS a musí být splněna následující tři kritéria CNS:

   A. Léze CNS musí být asymptomatické a stabilní, jak je určeno stabilitou na MRI alespoň 4 týdny před zařazením do studie.

   B. Předchozí radiační léčba lézí CNS bude povolena; účastník se však musí zotavit z předchozí toxicity, jak je popsáno ve vylučovacích kritériích č. 2.

   C. Jsou povoleny mozkové léze >= 5 mm. POZNÁMKA: Viz také vylučovací kritérium č. 5 pro další požadavky CNS.

6. Účastníci musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 s následující úpravou pro mozkové léze (pokud jsou přítomny mozkové léze):

   - Měřitelné mozkové léze jsou definovány jako ty, které lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který má být zaznamenán) jako >= 5 mm. Měřitelné léze pro všechna ostatní místa mimo mozek jsou definovány jako ty, které lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako >=20 mm (>=2 cm) pomocí rentgenu hrudníku nebo jako >= 10 mm (>=1 cm) pomocí počítačové tomografie (CT), MRI nebo posuvného měřítka klinickým vyšetřením. POZNÁMKA: MRI mozku (nebo ekvivalentní zobrazení mozku) je na začátku nutné pro všechny pacienty k charakterizaci stavu onemocnění mozku.

7. Věk >=18 let.
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 (Karnofsky >60 %).

9. Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definována níže, získanou během 14 dnů před zahájením studijní léčby:

   POZNÁMKA: Kritéria musí být splněna bez transfuze červených krvinek (pRBC) a krevních destiček během předchozích 2 týdnů. Účastníci mohou být na stabilní dávce erytropoetinu (>=přibližně 3 měsíce).

   Kostní dřeň:

   a) Absolutní počet neutrofilů >=1 500/mikrolitr (mcL) b) Krevní destičky >=100 000/mcL c) Hemoglobin >=9 g/dl nebo >5,6 mmol/l

   Renální:

   d) Sérový kreatinin nebo clearance kreatininu (CrCl) (měřeno nebo vypočteno podle institucionálního standardu) NEBO pro účastníky s hladinami kreatininu >1,5 × horní hranice normálu (ULN): Musí být vyhodnocena glomerulární filtrace (GFR), Kreatinin <=1,5 × ULN NEBO pro účastníky s hladinami kreatininu >1,5 × ULN: GFR >30 ml/min/1,73 m^2 vypočteno na institucionální standardní metodu.

   Jaterní:

   e) Celkový bilirubin (sérum) <=1,5 × ULN, pokud není zvýšený v důsledku Gilbertova syndromu a přímý bilirubin je v normálních mezích.

   f) Aspartátaminotransferáza (AST)/ (sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) ) <=2,5 x ULN nebo Pro účastníky s jaterními metastázami: <=5 x ULN g) Alaninaminotransferáza (ALT)/(sérová glutamát-pyruviktransamináza ( SGPT)) <=2,5 x ULN nebo Pro účastníky s jaterními metastázami: <= 5 x ULN

   Koagulace:

   h) Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) <1,5 ULN (pokud účastník nepodstupuje terapeutickou antikoagulační terapii, v takovém případě by PT/INR nebo aPTT měly být v zamýšleném rozsahu použití pro antikoagulant(y)).

10. U účastníků infikovaných HIV musí mít účastníci dobře kontrolovaný HIV na antiretrovirové terapii (ART), definovanou jako:

    a) Účastníci ART musí mít v době screeningu počet CD4+ T-buněk >350 buněk/mm3.

    b) Účastníci ART musí dosáhnout a udržet virologickou supresi definovanou jako potvrzená hladina HIV RNA pod 50 nebo spodním limitem kvantifikace (LLOQ) (pod limitem detekce) pomocí lokálně dostupného testu v době screeningu a alespoň po dobu 12 týdnů před screeningem.

    c) Účastníci ART musí mít stabilní režim beze změn léků nebo úpravy dávky po dobu alespoň 4 týdnů před zahájením studijní intervence.

    d) Kombinovaný režim ART nesmí obsahovat žádné jiné antiretrovirové léky než: abakavir, dolutegravir, emtricitabin, lamivudin, raltegravir, rilpivirin nebo tenofovir.

11. Účinky XmAb23104 a XmAb22841 na vyvíjející se lidský plod a kojené dítě nejsou známy. Navíc není známo, zda XmAb23104 a XmAb22841 mají přechodné nepříznivé účinky na složení spermií. Účastníci, kteří se přihlásí do této studie, proto musí souhlasit s dodržováním níže uvedených požadavků na antikoncepci.

Požadavky na antikoncepci pro ženy:

• Účastnice by měly okamžitě informovat zkoušejícího, pokud během účasti ve studii otěhotní nebo mají podezření na těhotenství.
• Ženy účastnící se reprodukčního potenciálu musí souhlasit s tím, že zůstanou abstinují nebo budou používat vysoce účinnou metodu antikoncepce £ během zkušební terapie a po dobu 150 dnů po ukončení zkušební terapie. Ženy také nesmí během stejného období zmrazovat nebo darovat vajíčka.

Požadavky na antikoncepci pro muže:

• Mužští účastníci by měli okamžitě informovat zkoušejícího, pokud jejich partnerka otěhotní nebo má podezření na těhotenství, když se účastní studie.
• S partnerkou s reprodukčním potenciálem musí muži souhlasit s tím, že zůstanou abstinenti nebo budou používat vysoce účinnou metodu antikoncepce během zkušební léčby a po dobu 150 dnů po ukončení zkušební léčby. Muži také nesmí ve stejném období darovat sperma.
• S těhotnou partnerkou musí muži zůstat abstinenti nebo používat kondom během zkušební terapie a po dobu 150 dnů po dokončení zkušební terapie, aby nedošlo k odhalení embrya/dítěte.
• S kojící partnerkou musí muži zůstat abstinenti nebo používat kondom během zkušební léčby a po dobu 150 dnů po dokončení zkušební léčby, aby nedošlo k odhalení kojence.

POZNÁMKA: Žena je považována za ženu s reprodukčním potenciálem (bez ohledu na sexuální orientaci, podvázání vejcovodů nebo setrvání v celibátu dle volby), pokud splňuje jedno z následujících dvou kritérií:

1. dosáhla postmenopauzálního stavu (>= 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy)
2. podstoupila chirurgickou sterilizaci (tj. hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii za účelem odstranění dělohy a/nebo vaječníků) POZNÁMKA: Sexuální abstinence je definována jako neúčast v heterosexuálním styku. Sexuální abstinence je povolena pouze v případě, že jde o preferovaný a obvyklý životní styl jednotlivce. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami antikoncepce.

POZNÁMKA: Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří hormonální antikoncepce, která se zahajuje nejméně 14 dní před první dávkou zkušební léčby [orální, intravaginální, transdermální, implantabilní nebo intrauterinní tělíska (IUD)], IUD (nehormonální) mužskou vazektomii nebo jakoukoli dvoubariérovou metodu (kombinace mužského kondomu a spermicidu s čepičkou, membránou nebo houbou).

12. Samice s reprodukčním potenciálem (definované v zařazovacím kritériu č. 11) musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru (tj. test na lidský choriový gonadotropin) do 72 hodin před první dávkou studijní intervence. POZNÁMKA: Pokud nelze potvrdit těhotenský test z moči jako negativní (např. nejednoznačný výsledek), je vyžadován sérový těhotenský test. V takových případech musí být účastnice vyloučena z účasti, pokud je výsledek těhotenství v séru pozitivní.

13. Do této studie jsou způsobilí jedinci s předchozím nebo souběžným zhoubným nádorem, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu.

14. Účastník (nebo jeho zákonný zástupce, má-li účastník zhoršenou rozhodovací schopnost) musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas.

POZNÁMKA: Účastník/zákonně oprávněný zástupce (LAR) se může rozhodnout poskytnout souhlas s volitelnou účastí na budoucím biomedicínském výzkumu (FBR). Účastník se však může zúčastnit hlavní studie, aniž by se účastnil volitelné FBR.

Kritéria vyloučení:

1. V současné době dostává některou z následujících terapií a není schopen nebo ochoten přerušit jejich užívání před zahájením studie s léky:

   1. chemoterapie, definitivní ozařování nebo biologická léčba rakoviny
   2. paliativní záření
   3. vyšetřovací agent(i)
   4. vyšetřovací zařízení

   POZNÁMKA: Předchozí expozice imunoterapeutikům, včetně inhibitorů PD-1 a PD-L1, je povolena za předpokladu, že účastník nezaznamenal toxicitu >= 3. stupně související s lékem při monoterapii inhibitorem PD-1 nebo PD-L1.

   POZNÁMKA: Radiační terapie symptomatické solitární léze nebo mozku může být povolena podle uvážení zkoušejícího po období pozorování DLT.

2. Nezotavila se z žádných nežádoucích příhod (AE), které jsou způsobeny předchozími léky na rakovinu (jako je chemoterapie, definitivní ozařování, biologická léčba rakoviny, paliativní ozařování), zkoumaná látka (látky) nebo zkušební zařízení (zařízení). (To zahrnuje účastníky s předchozí imunomodulační terapií se zbytkovými AE souvisejícími s imunitou). Obnova události je definována jako vylepšení CTCAE (v5.0) Stupeň 1 nebo výchozí hodnota, s výjimkou jakéhokoli stupně alopecie a endokrinopatií, které lze podle úsudku zkoušejícího klinicky zvládnout.
3. Měl více než 3 linie předchozí terapie v metastatickém nastavení. POZNÁMKA: Předchozí expozice imunoterapeutikům, včetně inhibitorů PD-1 a PD-L1, je povolena za předpokladu, že účastník nezaznamenal toxicitu >= 3. stupně související s lékem při monoterapii inhibitorem PD-1 nebo PD-L1.
4. Má v anamnéze imunitně podmíněné nežádoucí příhody 3. nebo 4. stupně (CTCAE v.5.0), s výjimkou endokrinopatií, které lze klinicky zvládnout podle úsudku zkoušejícího.
5. Má klinicky aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu nebo stabilní léze CNS vyžadující pokračující léčbu steroidy vyšší než 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní alternativní dávky
6. Měl závažnou hypersenzitivní reakci na léčbu monoklonální protilátkou/složkami studijní intervence (XmAb22841 nebo XmAb23104 nebo jejich pomocné látky).
7. Má diagnózu imunodeficience.
8. Má aktivní infekci vyžadující léčbu, která není stabilní nebo kontrolovaná podle úsudku zkoušejícího.
9. Má předchozí anamnézu pneumonitidy >= stupně 2 (CTCAE v5.0) nebo aktuální pneumonitidy jakéhokoli stupně.
10. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv), kromě vitiliga nebo vyřešeného dětského astmatu/atopie. POZNÁMKA: Substituční terapie, jako je tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy, se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
11. Je na chronické systémové léčbě steroidy nad substitučními dávkami (je přijatelný prednison <=10 mg/den) nebo na jakékoli jiné formě imunosupresivní medikace. Použití nesystémových steroidů je povoleno.
12. Účastníci se známou infekcí virem hepatitidy B nebo C nebo s pozitivním nálezem antigenu hepatitidy B (HBsAg)/viru hepatitidy B (HBV) nebo protilátky nebo RNA viru hepatitidy C (HCV) a kteří nejsou stabilní při léčbě. Aktivní hepatitida C je definována známým pozitivním výsledkem Hep C Ab a známými kvantitativními výsledky HCV RNA vyššími, než jsou spodní limity detekce testu.
13. Účastníci infikovaní HIV s anamnézou Kaposiho sarkomu a/nebo multicentrické Castlemanovy choroby.
14. podstoupil v posledních 5 letech předchozí alogenní transplantaci krvetvorných buněk; nebo prodělal transplantaci před více než 5 lety a má jakékoli příznaky reakce štěpu proti hostiteli.

15. Je těhotná nebo zamýšlí otěhotnět nebo zplodit děti během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce studijní intervence.

    POZNÁMKA: Tito účastníci jsou vyloučeni, protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků pro vyvíjející se plod.

16. Kojí nebo zamýšlí kojit od doby první dávky studijní terapie do 120 dnů po poslední dávce studijní intervence?

    POZNÁMKA: Není známo, zda se XmAb23104 a XmAb22841 vylučují do lidského mléka. Účastníci kojení jsou vyloučeni kvůli možnosti závažných nežádoucích reakcí u kojeného dítěte.

17. Podstoupil chirurgický zákrok, který vyžadoval celkovou anestezii během méně než 2 týdnů před podáním první intervence ve studii, nebo podstoupil chirurgický zákrok, který vyžadoval regionální/epidurální anestezii během méně než 72 hodin před podáním první intervence ve studii.
18. Nebyl plně zotaven z jakýchkoli účinků velkého chirurgického zákroku nebo má v současné době významnou detekovatelnou pooperační infekci.
19. Dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební terapie. POZNÁMKA: Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster, žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guerin a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny. Vakcíny proti koronavirové nemoci z roku 2019 (COVID-19) jsou obecně vakcíny s usmrceným virem a jsou povoleny.
20. Má známou psychiatrickou poruchu nebo poruchu užívání návykových látek, která by narušovala schopnost účastníka spolupracovat s požadavky studie.
21. má v anamnéze nebo důkaz o jakékoli jiné klinicky nestabilní/nekontrolované poruše, stavu nebo nemoci jiné než jejich primární malignita, které by podle názoru zkoušejícího představovaly riziko pro bezpečnost pacienta nebo narušovaly dodržování, hodnocení, postupy nebo dokončení studie .