XmAb23104 (PD1 X ICOS) e XmAb22841 (CTLA-4 X LAG3) no tratamento da terapia com inibidores de checkpoint imunológico prévio de melanoma

Critério de inclusão:

1. Os participantes devem ter um melanoma avançado/metastático confirmado histologicamente ou citologicamente por relatório de patologia. Serão permitidos participantes com primárias cutâneas, mucosas, acrais e desconhecidas.
2. Os participantes devem ter progredido na terapia de inibição da proteína 1 da morte celular programada programada de agente único (PD1) ou na terapia de inibição da combinação PD1/proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4).

3. Os participantes podem ter até 3 linhas anteriores de terapia no cenário metastático.

   OBSERVAÇÃO: São permitidas terapias direcionadas BRAF anteriores. A exposição prévia a imunoterapêuticos é permitida, incluindo inibidores de LAG-3, PD1 e PD-L1, desde que o participante não tenha experimentado toxicidade relacionada a drogas >= Grau 3 (CTCAE v5.0) em monoterapia com Expressão do gene de ativação de linfócitos 3 (LAG-3), PD1 ou inibidor de ligante de morte programada 1 (PD-L1).

4. Para a fase de escalonamento de dose, a doença do sistema nervoso central (SNC) não é necessária, mas é permitida, desde que os três critérios do SNC a seguir sejam atendidos:

   A. As lesões do SNC devem ser assintomáticas e estáveis, conforme determinado pela estabilidade na ressonância magnética (MRI) pelo menos 4 semanas antes da inscrição no estudo.

   B. Será permitido tratamento prévio com radiação para lesões do SNC; no entanto, o participante deve ter se recuperado de toxicidades anteriores, conforme descrito na Exclusão nº 2.

   C. Lesões cerebrais >= 5 mm são permitidas. NOTA: Consulte também o critério de exclusão nº 5 para requisitos adicionais do CNS.

5. Para Fase de Expansão de Dose:

   • Os participantes do braço de expansão A devem ter melanoma metastático sem doença do SNC
   • Os participantes do braço de expansão B devem ter melanoma metastático com doença do SNC e os três critérios do SNC a seguir devem ser atendidos:

   A. As lesões do SNC devem ser assintomáticas e estáveis, conforme determinado pela estabilidade na ressonância magnética pelo menos 4 semanas antes da inscrição no estudo.

   B. Será permitido tratamento prévio com radiação para lesões do SNC; no entanto, o participante deve ter se recuperado de toxicidades anteriores, conforme descrito no critério de exclusão nº 2.

   C. Lesões cerebrais >= 5 mm são permitidas. NOTA: Consulte também o critério de exclusão nº 5 para requisitos adicionais do CNS.

6. Os participantes devem ter doença mensurável de acordo com RECIST 1.1 com a seguinte modificação para lesões cerebrais (se houver lesões cerebrais):

   - Lesões cerebrais mensuráveis ​​são definidas como aquelas que podem ser medidas com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como >= 5 mm. Lesões mensuráveis ​​para todos os outros locais não cerebrais são definidas como aquelas que podem ser medidas com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como >=20 mm (>=2 cm) por radiografia de tórax ou como >= 10 mm (>=1 cm) com tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética ou paquímetro por exame clínico. NOTA: O cérebro MRI (ou imagem cerebral equivalente) é necessária na linha de base para todos os pacientes para caracterizar o estado da doença cerebral.

7. Idade >=18 anos.
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (Karnofsky > 60%).

9. Demonstrar função de órgão adequada, conforme definido abaixo, obtido dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo:

   NOTA: Os critérios devem ser atendidos sem transfusão de glóbulos vermelhos (pRBC) e plaquetas nas 2 semanas anteriores. Os participantes podem estar em uma dose estável de eritropoietina (>= aproximadamente 3 meses).

   Medula óssea:

   a) Contagem absoluta de neutrófilos >=1.500/microlitro (mcL) b) Plaquetas >=100.000/mcL c) Hemoglobina >=9 g/dL ou >5,6 mmol/L

   Renal:

   d) Creatinina sérica ou depuração de creatinina (CrCl) (medida ou calculada de acordo com o padrão institucional) OU para participantes com níveis de creatinina >1,5 × limite superior do normal (LSN): Taxa de filtração glomerular (GFR) deve ser avaliada, Creatinina <=1,5 × LSN OU para participantes com níveis de creatinina >1,5 × LSN: GFR >30 mL/min/1,73 m^2 calculado pelo método padrão institucional.

   Hepático:

   e) Bilirrubina total (soro) <=1,5 × LSN, a menos que elevada devido à síndrome de Gilbert e a bilirrubina direta esteja dentro dos limites normais.

   f) Aspartato aminotransferase (AST)/ (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT)) <=2,5 x LSN ou Para participantes com metástase hepática: <=5 x LSN g) Alanina aminotransferase (ALT)/(transaminase glutâmico-pirúvica sérica ( SGPT)) <=2,5 x LSN ou Para participantes com metástase hepática: <= 5 x LSN

   Coagulação:

   h) Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ou Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) <1,5 LSN (a menos que o participante esteja em terapia anticoagulante terapêutica, caso em que o PT/INR ou aPTT deve estar dentro da faixa pretendida uso para o(s) anticoagulante(s)).

10. Para participantes infectados pelo HIV, os participantes devem ter o HIV bem controlado na terapia anti-retroviral (ART), definido como:

    a) Os participantes em TARV devem ter uma contagem de células T CD4+ >350 células/mm3 no momento da triagem.

    b) Os participantes em TARV devem ter alcançado e mantido a supressão virológica definida como nível de RNA do HIV confirmado abaixo de 50 ou o limite inferior de quantificação (LLOQ) (abaixo do limite de detecção) usando o ensaio disponível localmente no momento da triagem e por pelo menos 12 semanas antes da triagem.

    c) Os participantes em TARV devem estar em um regime estável, sem alterações nas drogas ou modificação da dose, por pelo menos 4 semanas antes de iniciar a intervenção do estudo.

    d) O regime combinado de TARV não deve conter nenhum medicamento antirretroviral além de: abacavir, dolutegravir, emtricitabina, lamivudina, raltegravir, rilpivirina ou tenofovir.

11. Os efeitos de XmAb23104 e XmAb22841 no feto humano em desenvolvimento e lactente são desconhecidos. Além disso, não se sabe se XmAb23104 e XmAb22841 têm efeitos adversos transitórios na composição do esperma. Portanto, os participantes que se inscreverem neste estudo devem concordar em seguir os requisitos de contracepção abaixo.

Requisitos de contracepção para mulheres:

• As participantes do sexo feminino devem informar imediatamente o investigador se ficarem grávidas ou suspeitarem de gravidez durante a participação no estudo.
• Participantes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem concordar em permanecer abstinentes ou usar um método contraceptivo altamente eficaz durante o tratamento experimental e por 150 dias após a conclusão do tratamento experimental. As mulheres também não devem congelar ou doar óvulos durante esse mesmo período.

Requisitos de contracepção para homens:

• Os participantes do sexo masculino devem informar imediatamente o investigador se sua parceira ficar grávida ou suspeitar de gravidez enquanto estiverem participando do estudo.
• Com uma parceira com potencial reprodutivo, os homens devem concordar em permanecer abstinentes ou usar um método contraceptivo altamente eficaz durante o tratamento experimental e por 150 dias após a conclusão do tratamento experimental. Os homens também não devem doar esperma nesse mesmo período.
• Com uma parceira grávida, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o tratamento experimental e por 150 dias após a conclusão do tratamento experimental para evitar a exposição do embrião/criança.
• Com uma parceira lactante, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o tratamento experimental e por 150 dias após a conclusão do tratamento experimental para evitar a exposição do lactente.

NOTA: Uma mulher é considerada em potencial reprodutivo (independentemente da orientação sexual, de ter feito uma laqueadura ou permanecer celibatária por opção), se ela atender a um dos dois critérios a seguir:

1. atingiu um estado pós-menopausa (>= 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa)
2. passou por esterilização cirúrgica (ou seja, histerectomia e/ou ooforectomia bilateral para remoção do útero e/ou ovários) NOTA: A abstinência sexual é definida como não se envolver em relações sexuais heterossexuais. A abstinência sexual é permitida apenas se for o estilo de vida preferido e habitual do indivíduo. A abstinência periódica (por exemplo, calendário, métodos de ovulação, sintotérmicos e pós-ovulatórios) e a retirada não são métodos contraceptivos adequados.

NOTA: Métodos altamente eficazes de controle de natalidade incluem controle de natalidade hormonal iniciado pelo menos 14 dias antes da primeira dose da terapia experimental [oral, intravaginal, transdérmico, implantável ou dispositivos intrauterinos (DIUs)], DIUs (não hormonais) , vasectomia masculina ou qualquer método de barreira dupla (combinação de preservativo masculino e espermicida com tampa, diafragma ou esponja).

12. Mulheres com potencial reprodutivo (definido no critério de inclusão nº 11) devem ter um teste de gravidez negativo na urina ou no soro (ou seja, teste de gonadotrofina coriônica humana) dentro de 72 horas antes da primeira dose da intervenção do estudo. NOTA: Se um teste de gravidez de urina não puder ser confirmado como negativo (por exemplo, um resultado ambíguo), é necessário um teste de gravidez de soro. Nesses casos, a participante deve ser excluída da participação se o resultado sorológico da gravidez for positivo.

13. Indivíduos com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo.

14. O participante (ou seu representante legalmente autorizado se o participante tiver capacidade de decisão prejudicada) deve ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

NOTA: O participante/representante legalmente autorizado (LAR) pode optar por fornecer consentimento para participação opcional em futuras pesquisas biomédicas (FBR). No entanto, o participante pode participar do estudo principal sem participar do FBR opcional.

Critério de exclusão:

1. Está atualmente recebendo qualquer uma das seguintes terapias e não pode ou não quer interromper seu uso antes de iniciar os medicamentos do estudo:

   1. quimioterapia, radiação definitiva ou terapia biológica do câncer
   2. radiação paliativa
   3. agente(s) investigativo(s)
   4. dispositivo(s) de investigação

   OBSERVAÇÃO: A exposição prévia a imunoterapêuticos é permitida, incluindo inibidores de PD-1 e PD-L1, desde que o participante não tenha experimentado uma toxicidade relacionada à droga >= Grau 3 em monoterapia com um inibidor de PD-1 ou PD-L1.

   NOTA: A radioterapia para uma lesão solitária sintomática ou para o cérebro pode ser permitida a critério do investigador após o período de observação DLT.

2. Não se recuperou de nenhum evento adverso (EA) devido ao recebimento de terapias de câncer anteriores (como quimioterapia, radiação definitiva, terapia biológica de câncer, radiação paliativa), agente(s) em investigação ou dispositivo(s) em investigação. (Isso inclui participantes com terapia imunomoduladora anterior com EAs residuais relacionados ao sistema imunológico). A recuperação de eventos é definida como melhoria para CTCAE (v5.0) Grau 1 ou basal, com exceção de qualquer grau de alopecia e endocrinopatias que, a critério do investigador, possam ser controlados clinicamente.
3. Teve mais de 3 linhas de terapia anterior no cenário metastático. OBSERVAÇÃO: A exposição prévia a imunoterapêuticos é permitida, incluindo inibidores de PD-1 e PD-L1, desde que o participante não tenha experimentado uma toxicidade relacionada à droga >= Grau 3 em monoterapia com um inibidor de PD-1 ou PD-L1.
4. Tem qualquer histórico de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico de Grau 3 ou 4 (CTCAE v.5.0), com exceção de endocrinopatias que podem ser tratadas clinicamente a critério do investigador.
5. Tem metástases do sistema nervoso central (SNC) clinicamente ativas e/ou meningite carcinomatosa ou lesões estáveis ​​do SNC que requerem tratamento contínuo com esteróides de mais de 10 mg/dia de prednisona ou dose equivalente alternativa
6. Teve uma reação de hipersensibilidade grave ao tratamento com o anticorpo monoclonal/componentes da intervenção do estudo (XmAb22841 ou XmAb23104 ou seus excipientes).
7. Tem diagnóstico de imunodeficiência.
8. Tem uma infecção ativa que requer terapia que não é estável ou controlada no julgamento do investigador.
9. Tem um histórico anterior de pneumonite >= Grau 2 (CTCAE v5.0) ou pneumonite atual de qualquer Grau.
10. Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras), exceto vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida. NOTA: A terapia de reposição, como tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
11. Está em terapia crônica com esteróides sistêmicos em excesso de doses de reposição (prednisona <=10 mg/dia é aceitável) ou em qualquer outra forma de medicação imunossupressora. O uso de esteroides não sistêmicos é permitido.
12. Participantes com infecções conhecidas por Hepatite B ou C ou positivos para o antígeno da Hepatite B (HBsAg)/ADN do vírus da Hepatite B (HBV) ou Anticorpo ou ARN do Vírus da Hepatite C (HCV) e que não são estáveis ​​durante o tratamento. A hepatite C ativa é definida por um resultado positivo conhecido de Hep C Ab e resultados quantitativos conhecidos de HCV RNA superiores aos limites inferiores de detecção do ensaio.
13. Participantes infectados pelo HIV com história de sarcoma de Kaposi e/ou doença de Castleman multicêntrica.
14. Foi submetido a transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas nos últimos 5 anos; ou foi submetido a transplante há mais de 5 anos e tem quaisquer sintomas de doença do enxerto versus hospedeiro.

15. Está grávida ou pretende conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose da intervenção do estudo.

    NOTA: Esses participantes foram excluídos porque existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos para o feto em desenvolvimento.

16. Está amamentando ou pretende amamentar desde o momento da primeira dose da terapia do estudo até 120 dias após a última dose da intervenção do estudo.

    NOTA: Desconhece-se se XmAb23104 e XmAb22841 são excretados no leite humano. Os participantes que amamentam são excluídos devido ao potencial de reações adversas graves no lactente.

17. Foi submetido a cirurgia que exigiu anestesia geral em menos de 2 semanas antes da administração da primeira intervenção do estudo ou foi submetido a cirurgia que exigiu anestesia regional/peridural em menos de 72 horas antes da administração da primeira intervenção do estudo.
18. Não se recuperou totalmente de quaisquer efeitos de cirurgia de grande porte ou atualmente tem infecção pós-cirúrgica detectável significativa.
19. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose da terapia experimental. NOTA: Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não estão limitadas a: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster, febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guerin e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas. As vacinas contra a doença de coronavírus de 2019 (COVID-19) geralmente são vacinas com vírus mortos e são permitidas.
20. Tem um distúrbio psiquiátrico conhecido ou de abuso de substâncias que interferiria na capacidade do participante de cooperar com os requisitos do estudo.
21. Tem um histórico ou evidência de qualquer outro distúrbio, condição ou doença clinicamente instável/descontrolada, além de sua malignidade primária, que, na opinião do investigador, representaria um risco à segurança do paciente ou interferiria na adesão, avaliações, procedimentos ou conclusão do estudo .