XmAb23104 (PD1 X ICOS) ja XmAb22841 (CTLA-4 X LAG3) melanooman hoidossa aiemman immuunitarkistuspisteen estäjäterapiassa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Osallistujilla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pitkälle edennyt/metastaattinen melanooma patologian selvityksen perusteella. Osallistujat, joilla on iho-, limakalvo-, akraali- ja tuntemattomat esivaalit, sallitaan.
2. Osallistujien on täytynyt edetä joko yksittäisellä aineella ohjelmoidulla solukuolemaproteiini 1:llä (PD1) tai yhdistelmällä PD1/sytotoksinen T-lymfosyyteihin liittyvä proteiini 4 (CTLA-4) estohoito.

3. Osallistujat voivat saada enintään 3 aikaisempaa hoitolinjaa metastaattisissa olosuhteissa.

   HUOMAA: Aikaisemmat BRAF-kohdennettuja hoitoja sallitaan. Aiempi altistuminen immunoterapeuttisille aineille, mukaan lukien LAG-3-, PD1- ja PD-L1-estäjät, on sallittua edellyttäen, että osallistuja ei kokenut >= asteen 3 (CTCAE v5.0) lääkkeeseen liittyvää toksisuutta monoterapiassa lymfosyyttiaktivaatiogeenin 3 ilmentymisen kanssa. (LAG-3), PD1 tai ohjelmoitu death-ligand 1 (PD-L1) -inhibiittori.

4. Annoksen korotusvaiheessa keskushermoston (CNS) sairautta ei vaadita, mutta se on sallittu, jos seuraavat kolme keskushermoston kriteeriä täyttyvät:

   A. Keskushermostovaurioiden on oltava oireettomia ja stabiileja magneettiresonanssikuvauksen (MRI) perusteella vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen ilmoittautumista.

   B. Keskushermostovaurioiden aikaisempi sädehoito sallitaan; osallistujan on kuitenkin oltava toipunut aiemmista myrkyllisistä vaikutuksista, jotka on kuvattu kohdassa 2.

   C. Aivovauriot >= 5 mm ovat sallittuja. HUOMAA: Katso myös poissulkemiskriteeri #5 keskushermoston lisävaatimuksia varten.

5. Annoksen laajennusvaiheessa:

   • Laajennusvarren A osallistujilla on oltava metastaattinen melanooma ilman keskushermostosairautta
   • Expansion Arm B:n osallistujilla on oltava metastaattinen melanooma, johon liittyy keskushermostosairaus, ja seuraavat kolme keskushermoston kriteeriä on täytettävä:

   A. Keskushermostovaurioiden on oltava oireettomia ja stabiileja magneettikuvauksella vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen ilmoittautumista määritettynä.

   B. Keskushermostovaurioiden aikaisempi sädehoito sallitaan; Osallistujan on kuitenkin oltava toipunut aiemmista toksisista vaikutuksista poissulkemiskriteerissä 2 kuvatulla tavalla.

   C. Aivovauriot >= 5 mm ovat sallittuja. HUOMAA: Katso myös poissulkemiskriteeri #5 keskushermoston lisävaatimuksia varten.

6. Osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaisesti seuraavalla modifikaatiolla aivovaurioiden osalta (jos aivovaurioita esiintyy):

   - Mitattavissa olevat aivovauriot määritellään sellaisiksi, jotka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin tallennettava halkaisija) >= 5 mm. Mitattavissa olevat vauriot kaikille muille aivokohdille määritellään sellaisiksi, jotka voidaan mitata tarkasti ainakin yhdestä ulottuvuudesta (pisin tallennettava halkaisija) >=20 mm (>=2 cm) rintakehän röntgenkuvauksella tai >= 10 mm (>=1 cm) tietokonetomografialla (CT), magneettikuvauksella tai mittalaseilla kliinisen tutkimuksen mukaan. HUOMAUTUS: Aivojen MRI (tai vastaava aivokuvaus) vaaditaan lähtötilanteessa kaikilta potilailta aivosairauden tilan karakterisoimiseksi.

7. Ikä >=18 vuotta.
8. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1 (Karnofsky > 60 %).

9. Osoittaa riittävän elimen toiminnan alla määritellyllä tavalla saatuna 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista:

   HUOMAA: Kriteerit on täytettävä ilman punasolujen (pRBC) ja verihiutaleiden siirtoa edellisten 2 viikon aikana. Osallistujat voivat saada vakaan annoksen erytropoietiinia (>=noin 3 kuukautta).

   Luuydin:

   a) Absoluuttinen neutrofiilien määrä >=1 500/mikrolitra (mcL) b) Verihiutaleet >=100 000/mcL c) Hemoglobiini >=9 g/dl tai >5,6 mmol/l

   Munuaiset:

   d) Seerumin kreatiniini tai kreatiniinipuhdistuma (CrCl) (mitattu tai laskettu laitoksen standardien mukaan) TAI osallistujille, joiden kreatiniinitasot > 1,5 × normaalin yläraja (ULN): Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) on arvioitava, kreatiniini <=1,5 × ULN TAI osallistujille, joiden kreatiniinitasot > 1,5 × ULN: GFR > 30 ml/min/1,73 m^2 laskettuna laitoksen standardimenetelmällä.

   Maksa:

   e) Kokonaisbilirubiini (seerumi) <=1,5 × ULN, ellei se ole kohonnut Gilbertin oireyhtymän vuoksi ja suora bilirubiini on normaalirajoissa.

   f) Aspartaattiaminotransferaasi (AST)/ (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi (SGOT) ) <=2,5 x ULN SGPT)) <=2,5 x ULN tai osallistujille, joilla on maksaetäpesäkkeitä: <= 5 x ULN

   Koagulaatio:

   h) Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) <1,5 ULN (ellei osallistuja saa terapeuttista antikoagulanttihoitoa, jolloin PT/INR:n tai aPTT:n tulee olla aiotun alueen sisällä käyttää antikoagulantille (antikoagulanteille).

10. HIV-tartunnan saaneilla osallistujilla on oltava hyvin hallinnassa oleva HIV antiretroviraalista hoitoa (ART), joka määritellään seuraavasti:

    a) ART-potilailla on oltava CD4+ T-solujen määrä >350 solua/mm3 seulonnan aikana.

    b) ART-hoitoon osallistuneiden on täytynyt saavuttaa ja ylläpitää virologinen suppressio, joka määritellään vahvistetuksi HIV-RNA-tasoksi alle 50 tai kvantitointirajan alapuolelle (LLOQ) (havaintorajan alapuolelle) käyttämällä paikallisesti saatavilla olevaa määritystä seulontahetkellä ja vähintään 12 viikkoa ennen seulontaa.

    c) ART-hoitoon osallistuneiden on täytynyt olla vakaassa hoito-ohjelmassa ilman muutoksia lääkkeissä tai annosmuutoksissa vähintään 4 viikkoa ennen tutkimustoimenpiteen aloittamista.

    d) ART-yhdistelmähoito ei saa sisältää muita antiretroviraalisia lääkkeitä kuin: abakaviiri, dolutegraviiri, emtrisitabiini, lamivudiini, raltegraviiri, rilpiviriini tai tenofoviiri.

11. XmAb23104:n ja XmAb22841:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ja imettävään lapseen ei tunneta. Lisäksi ei tiedetä, onko XmAb23104:llä ja XmAb22841:llä ohimeneviä haitallisia vaikutuksia siittiöiden koostumukseen. Siksi tähän tutkimukseen ilmoittautuvien osallistujien on suostuttava noudattamaan alla olevia ehkäisyvaatimuksia.

Naisten ehkäisyvaatimukset:

• Naispuolisten osallistujien tulee välittömästi ilmoittaa tutkijalle, jos he tulevat raskaaksi tai epäilevät raskautta tutkimukseen osallistuessaan.
• Lisääntymiskykyisten naispuolisten osallistujien on suostuttava pysymään pidättyväisyydestä tai käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää £ koehoidon aikana ja 150 päivän ajan koehoidon päättymisen jälkeen. Naiset eivät myöskään saa jäädyttää tai lahjoittaa munia tänä aikana.

Miesten ehkäisyvaatimukset:

• Miesosallistujien tulee välittömästi ilmoittaa tutkijalle, jos heidän kumppaninsa tulee raskaaksi tai epäilee raskautta heidän osallistuessaan tutkimukseen.
• Kun naispuolinen kumppani on lisääntymiskykyinen, miesten on suostuttava pysymään pidättyväisyydestä tai käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää £ koehoidon aikana ja 150 päivän ajan koehoidon päättymisen jälkeen. Miehet eivät myöskään saa luovuttaa siittiöitä tänä aikana.
• Raskaana olevan naiskumppanin ollessa kyseessä miesten on pysyttävä pidättyväisenä tai käytettävä kondomia koehoidon aikana ja 150 päivän ajan koehoidon päättymisen jälkeen alkion/lapsen paljastamisen välttämiseksi.
• Imettävän naispuolisen kumppanin kanssa miesten on pysyttävä pidättäytymättä tai käytettävä kondomia koehoidon aikana ja 150 päivän ajan koehoidon päättymisen jälkeen, jotta imetettävä vauva ei altistu.

HUOMAA: Naisen katsotaan olevan lisääntymiskykyinen (riippumatta seksuaalisesta suuntautumisesta, munanjohtimien sidonnasta tai selibaatista valinnan mukaan), jos hän täyttää jommankumman seuraavista kahdesta kriteeristä:

1. on saavuttanut postmenopausaalisen tilan (>= 12 yhtäjaksoista kuukautisia kuukautisia ilman muuta syytä kuin vaihdevuodet)
2. jolle on tehty kirurginen sterilointi (eli kohdun ja/tai molemminpuolisen munasarjojen poisto kohdun ja/tai munasarjojen poistamiseksi) HUOMAUTUS: Seksuaalinen raittius määritellään heteroseksuaaliseen yhdyntään osallistumattomuudeksi. Seksuaalinen pidättäytyminen on sallittua vain, jos se on yksilön ensisijainen ja tavanomainen elämäntapa. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole riittäviä ehkäisymenetelmiä.

HUOMAA: Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat hormonaalinen ehkäisy, joka aloitetaan vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä koehoidon annosta [oraaliset, intravaginaaliset, transdermaaliset, implantoitavat tai kohdunsisäiset laitteet (IUD)], IUD:t (ei-hormonaaliset) , miehen vasektomia tai mikä tahansa kaksoisestemenetelmä (miesten kondomin ja siittiöiden torjunta-aineen yhdistelmä joko korkilla, kalvolla tai sienellä).

12. Lisääntymispotentiaalisilla naarailla (määritelty mukaanottokriteeri nro 11) on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti (eli ihmisen koriongonadotropiinitesti) 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta. HUOMAA: Jos virtsan raskaustestiä ei voida vahvistaa negatiiviseksi (esim. epäselvä tulos), seerumin raskaustesti vaaditaan. Tällaisissa tapauksissa osallistuja on suljettava pois osallistumisesta, jos seerumin raskaustulos on positiivinen.

13. Tähän tutkimukseen voivat osallistua henkilöt, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin.

14. Osallistujalla (tai osallistujan laillisesti valtuutetulla edustajalla, jos osallistujan päätöksentekokyky on heikentynyt) tulee olla kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

HUOMAUTUS: Osallistuja / laillisesti valtuutettu edustaja (LAR) voi halutessaan antaa suostumuksensa valinnaiselle osallistumiselle tulevaan biolääketieteelliseen tutkimukseen (FBR). Osallistuja voi kuitenkin osallistua päätutkimukseen osallistumatta valinnaiseen FBR:ään.

Poissulkemiskriteerit:

1. Hän saa tällä hetkellä jotakin seuraavista hoidoista eikä pysty tai halua lopettaa niiden käyttöä ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista:

   1. kemoterapiaa, lopullista säteilyä tai biologista syövän hoitoa
   2. palliatiivista säteilyä
   3. tutkija(t)
   4. tutkimuslaitteet

   HUOMAUTUS: Aiempi altistuminen immunoterapeuttisille aineille, mukaan lukien PD-1- ja PD-L1-estäjät, on sallittua edellyttäen, että osallistuja ei kokenut >= asteen 3 lääkkeeseen liittyvää toksisuutta monoterapiassa PD-1- tai PD-L1-estäjillä.

   HUOMAA: Sädehoito oireelliseen yksinäiseen vaurioon tai aivoihin voidaan sallia tutkijan harkinnan mukaan DLT-havaintojakson jälkeen.

2. Ei ole toipunut mistään haittatapahtumista (AE), jotka johtuvat aiemman syövän hoitoon (kuten kemoterapiasta, lopullisesta säteilystä, biologisesta syövän hoidosta, palliatiivisesta säteilystä), tutkimusaineista tai tutkimuslaitteista. (Tämä sisältää osallistujat, jotka ovat saaneet aikaisempaa immunomoduloivaa hoitoa ja joilla on jäljellä immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia). Tapahtuman palautus määritellään CTCAE:n (v5.0) parannukseksi. Aste 1 tai lähtötaso, poikkeuksena kaikki asteen hiustenlähtö ja endokrinopatiat, jotka voidaan tutkijan arvion mukaan hoitaa kliinisesti.
3. Hänellä on ollut yli 3 aikaisempaa hoitolinjaa metastaattisissa olosuhteissa. HUOMAUTUS: Aiempi altistuminen immunoterapeuttisille aineille, mukaan lukien PD-1- ja PD-L1-estäjät, on sallittua edellyttäen, että osallistuja ei kokenut >= asteen 3 lääkkeeseen liittyvää toksisuutta monoterapiassa PD-1- tai PD-L1-estäjillä.
4. Onko hänellä aiemmin esiintynyt asteen 3 tai 4 (CTCAE v.5.0) immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia, lukuun ottamatta endokrinopatioita, jotka voidaan tutkijan harkinnan mukaan hoitaa kliinisesti.
5. hänellä on kliinisesti aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinomatoottista aivokalvontulehdusta tai stabiileja keskushermostovaurioita, jotka vaativat jatkuvaa steroidihoitoa yli 10 mg/vrk prednisonia tai vaihtoehtoista annosta vastaavaa
6. Hänellä on ollut vakava yliherkkyysreaktio hoitoon monoklonaalisella vasta-aineella/tutkimusintervention komponenteilla (XmAb22841 tai XmAb23104 tai niiden apuaineet).
7. Hänellä on diagnoosi immuunipuutos.
8. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii hoitoa, joka ei ole vakaa tai hallinnassa tutkijan arvion mukaan.
9. Hänellä on aiemmin ollut >= Grade 2 (CTCAE v5.0) keuhkotulehdus tai nykyinen minkä tahansa asteen pneumoniitti.
10. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien lääkkeiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö), paitsi vitiligo tai parantunut lapsuuden astma/atopia. HUOMAUTUS: Lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnan korvaushoitoa, kuten tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa, ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu.
11. Hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa yli korvausannosten (prednisoni <=10 mg/vrk on hyväksyttävä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista lääkitystä. Ei-systeemisten steroidien käyttö on sallittua.
12. Osallistujat, joilla on tiedossa B- tai C-hepatiitti -infektio tai joiden tiedetään olevan positiivisia hepatiitti B -antigeenin (HBsAg)/hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA:lle tai hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineelle tai RNA:lle ja jotka eivät ole stabiileja hoidon aikana. Aktiivinen hepatiitti C määritellään tunnetulla positiivisella Hep C Ab -tuloksella ja tunnetuilla kvantitatiivisilla HCV-RNA-tuloksilla, jotka ylittävät määrityksen alarajat.
13. HIV-tartunnan saaneet osallistujat, joilla on ollut Kaposin sarkooma ja/tai monikeskinen Castlemanin tauti.
14. Hänelle on tehty aiemmin allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto viimeisen 5 vuoden aikana; tai hänelle on tehty elinsiirto yli 5 vuotta sitten ja hänellä on käänteishyljintäsairauden oireita.

15. Onko raskaana tai aikoo tulla raskaaksi tai saada lapsia tutkimuksen arvioitujen keston aikana alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen tutkimustoimenpiteen annoksen jälkeen.

    HUOMAUTUS: Nämä osallistujat suljetaan pois, koska kehittyvälle sikiölle on tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski.

16. Imettää tai aikoo imettää ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta 120 päivään tutkimusintervention viimeisen annoksen jälkeen.

    HUOMAA: Ei tiedetä, erittyvätkö XmAb23104 ja XmAb22841 äidinmaitoon. Imettävät osallistujat suljetaan pois, koska imeväiselle voi aiheutua vakavia haittavaikutuksia.

17. Hänelle on tehty yleisanestesiaa vaatinut leikkaus alle 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimusinterventioantoa tai alueellista/epiduraalipuudutusta vaatinut leikkaus alle 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä tutkimusinterventioantoa.
18. Hän ei ole täysin toipunut mistään suuren leikkauksen vaikutuksista tai hänellä on tällä hetkellä merkittävä havaittavissa oleva leikkauksen jälkeinen infektio.
19. Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoidon annosta. HUOMAA: Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta eivät rajoitu, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster, keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guerin ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu Mist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja. Vuoden 2019 koronavirustauti (COVID-19) -rokotteet ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja.
20. Hänellä on tunnettu psykiatrinen tai päihdehäiriö, joka häiritsee osallistujan kykyä tehdä yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten mukaisesti.
21. Hänellä on historia tai näyttöä muista kliinisesti epästabiileista/kontrolloimattomista häiriöistä, tilasta tai sairaudesta, joka on muu kuin niiden ensisijainen pahanlaatuisuus ja joka tutkijan mielestä vaarantaisi potilasturvallisuuden tai häiritsisi tutkimuksen noudattamista, arviointeja, toimenpiteitä tai loppuun saattamista .