XmAb23104 (PD1 X ICOS) és XmAb22841 (CTLA-4 X LAG3) a melanoma kezelésében a korábbi immunellenőrzési pont inhibitor terápia során

Bevételi kritériumok:

1. A résztvevőknek patológiai jelentéssel szövettani vagy citológiailag igazolt előrehaladott/metasztatikus melanomával kell rendelkezniük. Bőr-, nyálkahártya-, akrális és ismeretlen előválasztású résztvevők is részt vehetnek.
2. A résztvevőknek előrehaladottnak kell lenniük az egyetlen ágenssel programozott sejthalál fehérje 1 (PD1) vagy a PD1/citotoxikus T-limfocitákkal asszociált fehérje 4 (CTLA-4) kombinációs gátlási terápiájában.

3. A résztvevők legfeljebb 3 korábbi terápiás sort kaphatnak metasztatikus környezetben.

   MEGJEGYZÉS: Az előzetes BRAF célzott terápiák megengedettek. Az immunterápiás szerekkel való korábbi expozíció megengedett, beleértve a LAG-3, PD1 és PD-L1 inhibitorokat, feltéve, hogy a résztvevő nem tapasztalt >= 3. fokozatú (CTCAE v5.0) gyógyszerrel kapcsolatos toxicitást a 3. limfocitaaktivációs gén expressziójával végzett monoterápia során (LAG-3), PD1 vagy programozott death-ligand 1 (PD-L1) inhibitor.

4. A dózisemelési fázisban a központi idegrendszeri (CNS) betegség nem szükséges, de megengedett, feltéve, hogy a következő három központi idegrendszeri kritérium teljesül:

   A. A központi idegrendszeri lézióknak tünetmentesnek és stabilnak kell lenniük, a mágneses rezonancia képalkotás (MRI) stabilitása alapján legalább 4 héttel a vizsgálatba való felvétel előtt.

   B. A központi idegrendszeri elváltozások előzetes sugárkezelése megengedett; a résztvevőnek azonban fel kell gyógyulnia a 2. kizárásban leírt korábbi toxicitásokból.

   C. 5 mm-nél nagyobb agyi elváltozások megengedettek. MEGJEGYZÉS: Lásd még az 5. kizárási feltételt a további központi idegrendszeri követelményekhez.

5. Az adagkiterjesztési fázishoz:

   • Az A kiterjesztési kar résztvevőinek metasztatikus melanomában kell lenniük központi idegrendszeri betegség nélkül
   • A B kiterjesztési kar résztvevőinek központi idegrendszeri betegséggel járó metasztatikus melanomában kell szenvedniük, és a következő három központi idegrendszeri kritériumnak kell teljesülnie:

   A. A központi idegrendszeri lézióknak tünetmentesnek és stabilnak kell lenniük, amint azt az MRI stabilitása határozza meg legalább 4 héttel a vizsgálatba való felvétel előtt.

   B. A központi idegrendszeri elváltozások előzetes sugárkezelése megengedett; azonban a résztvevőnek fel kell gyógyulnia a korábbi toxicitásokból a 2. kizárási kritériumban leírtak szerint.

   C. 5 mm-nél nagyobb agyi elváltozások megengedettek. MEGJEGYZÉS: Lásd még az 5. kizárási feltételt a további központi idegrendszeri követelményekhez.

6. A résztvevőknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük a RECIST 1.1 szerint, a következő agyi elváltozások módosításával (ha agyi elváltozások vannak jelen):

   - A mérhető agyi elváltozások azok, amelyek legalább egy dimenzióban (leghosszabb rögzítendő átmérőben) pontosan mérhetők, legalább 5 mm-nél. Az összes többi agyon kívüli helyen mérhető elváltozások azok, amelyek legalább egy dimenzióban (leghosszabb rögzítendő átmérőben) pontosan mérhetők, mint 20 mm (>=2 cm) mellkasröntgen segítségével vagy >= 10 mm (>=1 cm) számítógépes tomográfiás (CT) vizsgálattal, MRI-vel vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján. MEGJEGYZÉS: Az agy MRI-re (vagy azzal egyenértékű agyi képalkotásra) minden betegnél szükség van a kiinduláskor az agybetegség állapotának jellemzésére.

7. Életkor >=18 év.
8. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1 (Karnofsky >60%).

9. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül igazolni kell az alábbiakban meghatározott megfelelő szervműködést:

   MEGJEGYZÉS: A kritériumoknak teljesülniük kell a vörösvértestek (pRBC) és vérlemezke-transzfúzió nélkül az előző 2 héten belül. A résztvevők stabil dózisú eritropoetint kaphatnak (>=körülbelül 3 hónap).

   Csontvelő:

   a) Abszolút neutrofilszám >=1500/mikroliter (mcL) b) Vérlemezkék >=100 000/mcL c) Hemoglobin >=9 g/dl vagy >5,6 mmol/L

   Vese:

   d) A szérum kreatinin vagy kreatinin-clearance (CrCl) (intézményi standard szerint mérve vagy kiszámítva) VAGY azoknál a résztvevőknél, akiknél a kreatininszint >1,5 × a normál felső határa (ULN): Meg kell mérni a glomeruláris szűrési rátát (GFR), a kreatinin értéke <=1,5 × ULN VAGY a >1,5 × ULN kreatininszintű résztvevők esetében: GFR >30 ml/perc/1,73 m^2 intézményi standard módszerrel számolva.

   Máj:

   e) Összes bilirubin (szérum) <=1,5 × ULN, kivéve, ha Gilbert-szindróma miatt emelkedett, és a direkt bilirubin a normál határokon belül van.

   f) Aszpartát-aminotranszferáz (AST)/ (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz (SGOT) ) <=2,5 x ULN vagy Májáttéttel rendelkező résztvevők esetén: <=5 x ULN g) Alanin aminotranszferáz (ALT)/(szérum glutamin-piruvics transzamináz SGPT)) <=2,5 x ULN vagy Májáttéttel rendelkező résztvevők esetén: <= 5 x ULN

   Alvadás:

   h) Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) vagy aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) <1,5 ULN (kivéve, ha a résztvevő terápiás antikoaguláns terápiát kap, ebben az esetben a PT/INR vagy aPTT a tervezett tartományon belül kell legyen az antikoaguláns(ok)hoz való felhasználás).

10. A HIV-fertőzött résztvevők esetében a résztvevőknek jól kontrollált HIV-fertőzéssel kell rendelkezniük az antiretrovirális terápiában (ART), amelyet a következőképpen határoznak meg:

    a) Az ART-ban résztvevők CD4+ T-sejtszámának >350 sejt/mm3-nek kell lennie a szűrés időpontjában.

    b) Az ART-ben részt vevőknek el kell érniük és fenn kell tartaniuk a virológiai szuppressziót, amelyet úgy határoznak meg, hogy a HIV RNS-szint 50 alatt van, vagy az alsó mennyiségi határ (LLOQ) (a kimutatási határ alatt) a helyileg elérhető assay segítségével a szűrés időpontjában, és legalább 12 héttel a szűrés előtt.

    c) Az ART-ben részt vevőknek a vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt legalább 4 hétig stabil adagolási rendet kell alkalmazniuk, a gyógyszerek vagy a dózis módosítása nélkül.

    d) A kombinált ART-kezelés nem tartalmazhat más antiretrovirális gyógyszert, mint: abakavir, dolutegravir, emtricitabin, lamivudin, raltegravir, rilpivirin vagy tenofovir.

11. Az XmAb23104 és XmAb22841 hatása a fejlődő emberi magzatra és a szoptató csecsemőre nem ismert. Ezenkívül nem ismert, hogy az XmAb23104 és XmAb22841 átmeneti káros hatással vannak-e a spermiumok összetételére. Ezért azoknak a résztvevőknek, akik részt vesznek ebben a kísérletben, el kell fogadniuk az alábbi fogamzásgátlási követelmények betartását.

Fogamzásgátlási követelmények nők számára:

• A női résztvevőknek haladéktalanul értesíteniük kell a vizsgálót, ha teherbe esnek vagy terhességre gyanakodnak, miközben részt vesznek a vizsgálatban.
• A reproduktív potenciállal rendelkező női résztvevőknek bele kell egyezniük abba, hogy a próbaterápia alatt és a próbaterápia befejezése után 150 napig absztinensek maradnak, vagy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak. Ugyanebben az időszakban a nők nem fagyhatnak le és nem adományozhatnak petesejtet.

Fogamzásgátlási követelmények férfiak számára:

• A férfi résztvevőknek haladéktalanul tájékoztatniuk kell a vizsgálót, ha partnerük teherbe esik vagy terhességre gyanakszik, miközben részt vesznek a vizsgálatban.
• Reproduktív potenciállal rendelkező női partner esetén a férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy a próbaterápia alatt és a próbaterápia befejezése után 150 napig tartózkodjanak, vagy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak £. Ugyanebben az időszakban a férfiak sem adhatnak spermát.
• Terhes női partner esetén a férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert kell használniuk a próbaterápia alatt és a próbaterápia befejezését követő 150 napig, hogy elkerüljék az embrió/gyermek feltárását.
• Szoptató női partner esetén a férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert kell használniuk a próbaterápia alatt és a próbaterápia befejezését követő 150 napig, hogy elkerüljék a szoptató csecsemő kitettségét.

MEGJEGYZÉS: Egy nő akkor tekinthető reproduktív képességűnek (függetlenül a szexuális irányultságtól, a petevezeték-lekötéstől, vagy a választás szerint cölibátusban maradt), ha megfelel a következő két kritérium valamelyikének:

1. elérte a posztmenopauzális állapotot (>= 12 hónapos folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül)
2. műtéti sterilizáláson esett át (azaz méheltávolítás és/vagy kétoldali petefészek eltávolítása a méh és/vagy petefészkek eltávolítása céljából) MEGJEGYZÉS: A szexuális absztinencia a heteroszexuális érintkezés hiányát jelenti. A szexuális absztinencia csak akkor megengedett, ha ez az egyén preferált és szokásos életmódja. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem megfelelő fogamzásgátlási módszer.

MEGJEGYZÉS: A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek közé tartoznak a hormonális fogamzásgátlás, amelyet legalább 14 nappal a próbaterápia első adagja előtt kezdenek meg [orális, intravaginális, transzdermális, beültethető vagy intrauterin eszközök (IUD)], IUD-k (nem hormonális) , férfi vazektómia vagy bármilyen kettős korlátos módszer (férfi óvszer és spermicid kombinációja sapkával, rekeszizommal vagy szivaccsal).

12. A szaporodási potenciállal rendelkező nőstények (meghatározott 11-es beválasztási kritérium) negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszttel (azaz humán koriongonadotropin teszttel) kell rendelkezniük a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt 72 órán belül. MEGJEGYZÉS: Ha a vizelet terhességi tesztje nem erősíthető meg negatívnak (pl. kétértelmű eredmény), szérum terhességi tesztre van szükség. Ilyen esetekben a résztvevőt ki kell zárni a részvételből, ha a szérum terhességi eredmény pozitív.

13. Azok a személyek, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata volt, és akiknek természetes története vagy kezelése nem befolyásolhatja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak részt venni ebben a vizsgálatban.

14. A résztvevőnek (vagy a résztvevő jogilag meghatalmazott képviselőjének, ha a résztvevő korlátozott döntési képességgel rendelkezik) képesnek kell lennie arra, hogy megértse az írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot, és legyen hajlandó aláírni.

MEGJEGYZÉS: A résztvevő/jogilag felhatalmazott képviselő (LAR) dönthet úgy, hogy beleegyezik a jövőbeli orvosbiológiai kutatásban (FBR) való opcionális részvételhez. A résztvevő azonban részt vehet a fő vizsgálatban anélkül, hogy részt venne az opcionális FBR-ben.

Kizárási kritériumok:

1. Jelenleg az alábbi terápiák valamelyikét kapja, és nem tudja vagy nem akarja abbahagyni a használatukat, mielőtt elkezdené a vizsgálati gyógyszereket:

   1. kemoterápia, végleges sugárkezelés vagy biológiai rákterápia
   2. palliatív sugárzás
   3. vizsgáló ügynök(ek)
   4. vizsgálóeszköz(ek)

   MEGJEGYZÉS: Az immunterápiás szerekkel való előzetes expozíció megengedett, beleértve a PD-1 és PD-L1 inhibitorokat, feltéve, hogy a résztvevő nem tapasztalt >= 3. fokozatú gyógyszerrel kapcsolatos toxicitást a PD-1 vagy PD-L1 inhibitorokkal végzett monoterápia során.

   MEGJEGYZÉS: A DLT megfigyelési időszakot követően a vizsgáló belátása szerint engedélyezhető a sugárterápia a tünetekkel járó magányos lézió vagy az agy számára.

2. Nem gyógyult fel olyan nemkívánatos eseményekből (AE), amelyek a korábbi rákterápiás kezelések (például kemoterápia, végleges sugárkezelés, biológiai rákterápia, palliatív sugárkezelés), vizsgálati szer(ek) vagy vizsgálati eszköz(ek) miatt következtek be. (Ebbe beletartoznak azok a résztvevők is, akik előzőleg immunmoduláns kezelésben részesültek, maradvány immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos eseményekkel). Az esemény-helyreállítás a CTCAE (v5.0) továbbfejlesztése. 1. fokozatú vagy kiindulási állapot, kivéve bármely súlyos alopecia és endokrinopátia, amely a vizsgáló megítélése szerint klinikailag kezelhető.
3. Korábban több mint 3 sorozatban részesült metasztatikus kezelésben. MEGJEGYZÉS: Az immunterápiás szerekkel való előzetes expozíció megengedett, beleértve a PD-1 és PD-L1 inhibitorokat, feltéve, hogy a résztvevő nem tapasztalt >= 3. fokozatú gyógyszerrel kapcsolatos toxicitást a PD-1 vagy PD-L1 inhibitorokkal végzett monoterápia során.
4. 3. vagy 4. fokozatú (CTCAE v.5.0) immunrendszeri nemkívánatos események a kórelőzményében, kivéve az endokrinopátiákat, amelyek a vizsgáló megítélése szerint klinikailag kezelhetők.
5. Klinikailag aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása vagy stabil központi idegrendszeri léziói vannak, amelyek folyamatos szteroid kezelést igényelnek, több mint 10 mg/nap prednizonnal vagy más, megfelelő dózissal egyenértékű gyógyszerrel.
6. Súlyos túlérzékenységi reakciója volt a monoklonális antitesttel/a vizsgálati beavatkozás komponenseivel (XmAb22841 vagy XmAb23104 vagy ezek segédanyagaival) végzett kezelés hatására.
7. Immunhiány diagnózisa van.
8. Olyan aktív fertőzése van, amely terápiát igényel, amely a vizsgáló megítélése szerint nem stabil vagy nem kontrollált.
9. Korábban >= 2. fokozatú (CTCAE v5.0) vagy jelenlegi bármilyen fokozatú tüdőgyulladása volt.
10. Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával), kivéve a vitiligot vagy a gyermekkori asztmát/atópiát. MEGJEGYZÉS: A helyettesítő terápia, mint például a tiroxin, az inzulin vagy a fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén, nem tekinthető szisztémás kezelésnek, és megengedett.
11. Krónikus szisztémás szteroid terápiát kap a helyettesítő dózisokat meghaladó mértékben (prednizon <=10 mg/nap elfogadható), vagy bármilyen más immunszuppresszív gyógyszert szed. Nem szisztémás szteroidok használata megengedett.
12. Azok a résztvevők, akiknek ismert hepatitis B vagy C fertőzése van, vagy ismerten pozitívak a hepatitis B antigén (HBsAg)/hepatitis B vírus (HBV) DNS-ére vagy hepatitis C vírus (HCV) antitestére vagy RNS-ére, és akik nem stabilak a kezelés során. Az aktív hepatitis C-t az ismert pozitív Hep C Ab eredmény és az ismert kvantitatív HCV RNS eredmények határozzák meg, amelyek nagyobbak, mint a vizsgálat alsó kimutatási határa.
13. HIV-fertőzött résztvevők, akiknek a kórtörténetében Kaposi-szarkóma és/vagy Multicentrikus Castleman-kór szerepel.
14. Korábban allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáción esett át az elmúlt 5 évben; vagy több mint 5 éve átültetésen esett át, és a graft versus-host betegség tünetei vannak.

15. Terhes, teherbe esni vagy gyermeket kíván szülni a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve a vizsgálati beavatkozás utolsó adagját követő 120 napig.

    MEGJEGYZÉS: Ezeket a résztvevőket kizárjuk, mert fennáll a nem ismert, de lehetséges kockázata a fejlődő magzatot érintő nemkívánatos eseményeknek.

16. Szoptat vagy szoptatni szándékozik a vizsgálati terápia első dózisától a vizsgálati beavatkozás utolsó adagját követő 120 napig.

    MEGJEGYZÉS: Nem ismert, hogy az XmAb23104 és az XmAb22841 kiválasztódik-e az anyatejbe. A szoptató résztvevők kizárásra kerültek, mivel a szoptató csecsemőnél súlyos mellékhatások jelentkezhetnek.

17. Általános érzéstelenítést igénylő műtéten esett át az első vizsgálati beavatkozás beadása előtt kevesebb mint 2 héten belül, vagy regionális/epidurális érzéstelenítést igénylő műtéten esett át az első vizsgálati beavatkozás beadása előtt kevesebb mint 72 órán belül.
18. Nem gyógyult fel teljesen a nagyobb műtétek következményeiből, vagy jelenleg jelentős, kimutatható műtét utáni fertőzése van.
19. Élő vakcinát kapott a próbaterápia első adagját megelőző 30 napon belül. MEGJEGYZÉS: Élő vakcinák például a következők, de nem kizárólagosan: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster, sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guerin és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu Mist®) azonban élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek. A 2019-es koronavírus-betegség (COVID-19) elleni vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és engedélyezettek.
20. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavara van, amely akadályozná a résztvevő azon képességét, hogy együttműködjön a vizsgálat követelményeivel.
21. A kórelőzményében vagy bizonyítékában van bármilyen más klinikailag instabil/kontrollálatlan rendellenesség, állapot vagy betegség, az elsődleges rosszindulatú daganaton kívül, amely a vizsgáló véleménye szerint kockázatot jelentene a betegbiztonságra, vagy zavarná a vizsgálat megfelelőségét, az értékeléseket, az eljárásokat vagy a befejezést. .