흑색종 선행 면역 체크포인트 억제제 요법 치료에서의 XmAb23104(PD1 X ICOS) 및 XmAb22841(CTLA-4 X LAG3)

포함 기준:

1. 참가자는 병리 보고서에 의해 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 진행성/전이성 흑색종이 있어야 합니다. 피부, 점막, 말단부 및 알려지지 않은 원색을 가진 참가자가 허용됩니다.
2. 참가자는 단일 제제 프로그램된 세포 사멸 단백질 1(PD1) 또는 병용 PD1/세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(CTLA-4) 억제 요법으로 진행해야 합니다.

3. 참가자는 전이성 환경에서 최대 3개의 이전 치료 라인을 가질 수 있습니다.

   참고: 이전 BRAF 표적 요법이 허용됩니다. LAG-3, PD1 및 PD-L1 억제제를 포함한 면역 치료제에 대한 사전 노출은 참가자가 림프구 활성화 유전자 3의 발현을 사용한 단일 요법에서 >= 3등급(CTCAE v5.0) 약물 관련 독성을 경험하지 않은 경우 허용됩니다. (LAG-3), PD1 또는 프로그래밍된 사멸-리간드 1(PD-L1) 억제제.

4. 용량 증량 단계의 경우 중추신경계(CNS) 질환이 필요하지 않지만 다음 세 가지 CNS 기준을 충족하는 경우 허용됩니다.

   A. CNS 병변은 연구 등록 최소 4주 전에 자기 공명 영상(MRI)의 안정성에 의해 결정된 바와 같이 무증상이고 안정적이어야 합니다.

   B. CNS 병변에 대한 사전 방사선 치료가 허용됩니다. 그러나 참가자는 제외 #2에 설명된 이전 독성에서 회복해야 합니다.

   C. 뇌 병변 >= 5mm는 허용됩니다. 참고: 추가 CNS 요구 사항은 제외 기준 #5를 참조하십시오.

5. 용량 확장 단계의 경우:

   • 확장 팔 A의 참가자는 CNS 질환이 없는 전이성 흑색종이 있어야 합니다.
   • 확장 암 B의 참가자는 CNS 질환이 있는 전이성 흑색종이 있어야 하며 다음 세 가지 CNS 기준을 충족해야 합니다.

   A. CNS 병변은 연구 등록 최소 4주 전에 MRI의 안정성에 의해 결정된 바와 같이 무증상이고 안정적이어야 합니다.

   B. CNS 병변에 대한 사전 방사선 치료가 허용됩니다. 그러나 참가자는 제외 기준 #2에 설명된 이전 독성에서 회복해야 합니다.

   C. 뇌 병변 >= 5mm는 허용됩니다. 참고: 추가 CNS 요구 사항은 제외 기준 #5를 참조하십시오.

6. 참가자는 뇌 병변에 대해 다음과 같이 수정된 RECIST 1.1에 따라 측정 가능한 질병이 있어야 합니다(뇌 병변이 있는 경우).

   - 측정 가능한 뇌 병변은 적어도 한 차원(기록할 가장 긴 직경)에서 >= 5 mm로 정확하게 측정할 수 있는 것으로 정의됩니다. 다른 모든 비뇌 부위에 대한 측정 가능한 병변은 적어도 한 차원(기록할 가장 긴 직경)에서 흉부 x-레이에 의해 >=20mm(>=2cm) 또는 >=로 정확하게 측정될 수 있는 것으로 정의됩니다. 컴퓨터 단층 촬영(CT) 스캔, MRI 또는 ​​캘리퍼스로 10mm(>=1cm) 임상 검사를 통해. 참고: 모든 환자가 뇌 질환 상태를 특성화하려면 기준선에서 MRI 뇌(또는 동등한 뇌 영상)가 필요합니다.

7. 연령 >=18세.
8. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 0 또는 1(Karnofsky >60%).

9. 연구 치료 시작 전 14일 이내에 얻은 아래에 정의된 바와 같은 적절한 장기 기능을 보여줍니다.

   참고: 이전 2주 이내에 포장 적혈구(pRBC) 및 혈소판 수혈 없이 기준을 충족해야 합니다. 참가자는 안정적인 용량의 에리스로포이에틴을 투여받을 수 있습니다(>=약 3개월).

   골수:

   a) 절대 호중구 수 >=1,500/마이크로리터(mcL) b) 혈소판 >=100,000/mcL c) 헤모글로빈 >=9g/dL 또는 >5.6mmol/L

   신장:

   d) 혈청 크레아티닌 또는 크레아티닌 청소율(CrCl)(기관 표준에 따라 측정 또는 계산됨) 또는 크레아티닌 수치가 >1.5 × 정상 상한(ULN)인 참가자의 경우: 사구체 여과율(GFR)을 평가해야 합니다. 크레아티닌 <=1.5 × ULN 또는 크레아티닌 수치가 >1.5 × ULN인 참가자의 경우: GFR >30mL/분/1.73 기관 표준 방법에 따라 계산된 m^2.

   간:

   e) 총 빌리루빈(혈청) <=1.5 × ULN, 길버트 증후군으로 인한 상승 및 직접 빌리루빈이 정상 범위 내에 있지 않는 한.

   f) 아스파르테이트 아미노전이효소(AST)/(혈청 글루탐산-옥살로아세트산 전이효소(SGOT)) <=2.5 x ULN 또는 간 전이가 있는 참가자의 경우: <=5 x ULN g) 알라닌 아미노전이효소(ALT)/(혈청 글루탐산-피루브산 전이효소( SGPT)) <=2.5 x ULN 또는 간 전이가 있는 참가자의 경우: <= 5 x ULN

   응집:

   h) 국제 표준화 비율(INR) 또는 프로트롬빈 시간(PT) 또는 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) <1.5 ULN(참가자가 항응고 치료 요법을 받고 있지 않는 한, 이 경우 PT/INR 또는 aPTT는 의도된 범위 내에 있어야 합니다. 항응고제(들)에 사용).

10. HIV에 감염된 참가자의 경우 참가자는 다음과 같이 정의된 항레트로바이러스 요법(ART)에서 HIV를 잘 통제해야 합니다.

    a) ART 참가자는 스크리닝 시 CD4+ T 세포 수가 >350 세포/mm3여야 합니다.

    b) ART 참여자는 50 미만 또는 정량 하한(LLOQ)(검출 한계 미만) 미만으로 확인된 HIV RNA 수준으로 정의되는 바이러스 억제를 달성하고 유지해야 합니다. 심사 12주 전.

    c) ART 참가자는 연구 개입을 시작하기 전 최소 4주 동안 약물 변경이나 용량 변경 없이 안정적인 요법을 받아야 합니다.

    d) ART 병용 요법은 아바카비르, 돌루테그라비르, 엠트리시타빈, 라미부딘, 랄테그라비르, 릴피비린 또는 테노포비르 이외의 항레트로바이러스 약물을 포함해서는 안 됩니다.

11. 발달 중인 인간 태아 및 유아에 대한 XmAb23104 및 XmAb22841의 효과는 알려져 있지 않습니다. 또한, XmAb23104 및 XmAb22841이 정자 구성에 일시적인 부작용을 갖는지는 알려지지 않았습니다. 따라서 이 시험에 등록하는 참가자는 아래의 피임 요구 사항을 따르는 데 동의해야 합니다.

여성을 위한 피임 요건:

• 여성 참가자는 시험에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 조사자에게 즉시 알려야 합니다.
• 가임 여성 참여자는 시험 요법을 받는 동안과 시험 요법 완료 후 150일 동안 금욕을 유지하거나 매우 효과적인 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 여성은 또한 같은 기간 동안 난자를 냉동하거나 기증해서는 안 됩니다.

남성 피임 요건:

• 남성 참가자는 시험에 참여하는 동안 파트너가 임신하거나 임신이 의심되는 경우 조사자에게 즉시 알려야 합니다.
• 가임 여성 파트너와 함께 남성은 시험 요법을 받는 동안과 시험 요법 완료 후 150일 동안 금욕을 유지하거나 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 남성도 같은 기간 동안 정자를 기증해서는 안 됩니다.
• 임신한 여성 파트너와 함께 남성은 배아/아이 노출을 피하기 위해 시험 요법을 받는 동안과 시험 요법 완료 후 150일 동안 금욕을 하거나 콘돔을 사용해야 합니다.
• 수유 중인 여성 파트너와 함께 남성은 시험 요법을 받는 동안 및 시험 요법 완료 후 150일 동안 모유 수유 영아의 노출을 피하기 위해 금욕을 하거나 콘돔을 사용해야 합니다.

참고: 여성은 다음 두 가지 기준 중 하나를 충족하는 경우 생식 능력이 있는 것으로 간주됩니다(성적 취향, 난관 결찰을 받았거나 선택에 따라 금욕을 유지했는지 여부에 관계없이).

1. 폐경 후 상태에 도달한 경우(>= 폐경 이외의 확인된 원인이 없는 연속 12개월의 무월경)
2. 외과적 불임 수술(예: 자궁 및/또는 난소 제거를 위한 자궁 절제술 및/또는 양측 난소 절제술) 참고: 성적 금욕은 이성애 성교를 하지 않는 것으로 정의됩니다. 성적 금욕은 개인이 선호하고 일상적인 생활 방식인 경우에만 허용됩니다. 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법) 및 금단은 적절한 피임 방법이 아닙니다.

참고: 매우 효과적인 피임 방법에는 시험 요법의 첫 번째 투여 최소 14일 전에 시작되는 호르몬 피임[경구, 질내, 경피, 이식형 또는 자궁내 장치(IUD)], IUD(비호르몬)가 포함됩니다. , 남성 정관 절제술 또는 이중 장벽 방법(남성용 콘돔과 살정제를 캡, 다이어프램 또는 스폰지와 함께 사용).

12. 가임 여성(포함 기준 #11에 정의됨)은 연구 중재의 첫 투여 전 72시간 이내에 소변 또는 혈청 임신 검사(즉, 인간 융모막 성선 자극 호르몬 검사)에서 음성이어야 합니다. 참고: 소변 임신 검사가 음성으로 확인되지 않는 경우(예: 모호한 결과) 혈청 임신 검사가 필요합니다. 이 경우 혈청 임신 결과가 양성이면 참가자를 참여에서 제외해야 합니다.

13. 자연경과 또는 치료가 조사 요법의 안전성 또는 효능 평가를 방해할 가능성이 없는 이전 또는 동시 악성 종양이 있는 개인은 이 시험에 적격합니다.

14. 참가자(또는 참가자의 의사 결정 능력이 손상된 경우 참가자의 법적 대리인)는 서면 사전 동의 문서를 이해할 수 있고 서명할 의사가 있어야 합니다.

참고: 참가자/LAR(법적 승인 대리인)은 미래의 생물 의학 연구(FBR)에 선택적 참여에 대한 동의를 제공하도록 선택할 수 있습니다. 그러나 참가자는 선택적 FBR에 참여하지 않고 본 연구에 참여할 수 있습니다.

제외 기준:

1. 현재 다음 요법 중 하나를 받고 있으며 연구 약물을 시작하기 전에 사용을 중단할 수 없거나 중단할 의사가 없습니다.

   1. 화학 요법, 최종 방사선 또는 생물학적 암 요법
   2. 완화 방사선
   3. 조사 요원
   4. 조사 장치

   참고: 참가자가 PD-1 또는 PD-L1 억제제를 사용한 단일 요법에서 >= 3등급 약물 관련 독성을 경험하지 않은 경우 PD-1 및 PD-L1 억제제를 포함한 면역 치료제에 대한 사전 노출이 허용됩니다.

   참고: 증상이 있는 독방 병변 또는 뇌에 대한 방사선 요법은 DLT 관찰 기간 후에 조사자의 재량에 따라 허용될 수 있습니다.

2. 이전 암 치료제(예: 화학 요법, 결정적 방사선, 생물학적 암 요법, 완화 방사선), 연구용 제제(들) 또는 연구용 기기(들)로 인한 부작용(AE)으로부터 회복되지 않았습니다. (여기에는 잔류 면역 관련 AE가 있는 이전 면역 조절 요법을 받은 참가자가 포함됩니다). 이벤트 복구는 CTCAE(v5.0)의 개선으로 정의됩니다. 조사자의 판단에 따라 임상적으로 관리될 수 있는 모든 등급의 탈모증 및 내분비병증을 제외한 등급 1 또는 기준선.
3. 전이성 환경에서 이전 치료를 3회 이상 받았습니다. 참고: 참가자가 PD-1 또는 PD-L1 억제제를 사용한 단일 요법에서 >= 3등급 약물 관련 독성을 경험하지 않은 경우 PD-1 및 PD-L1 억제제를 포함한 면역 치료제에 대한 사전 노출이 허용됩니다.
4. 연구자의 판단에 따라 임상적으로 관리될 수 있는 내분비병증을 제외하고 3등급 또는 4등급(CTCAE v.5.0) 면역 관련 부작용의 병력이 있는 자.
5. 임상적으로 활성인 중추신경계(CNS) 전이 및/또는 암종성 뇌수막염 또는 10mg/일 이상의 프레드니손 또는 대체 용량 등가의 지속적인 스테로이드 치료가 필요한 안정적인 CNS 병변이 있습니다.
6. 연구 개입의 단일클론 항체/구성요소(XmAb22841 또는 XmAb23104 또는 이들의 부형제)를 사용한 치료에 대해 중증 과민 반응이 있었습니다.
7. 면역 결핍 진단이 있습니다.
8. 연구자의 판단에 따라 안정적이지 않거나 제어되지 않는 치료를 필요로 하는 활동성 감염이 있습니다.
9. >= 등급 2(CTCAE v5.0) 폐렴 또는 현재 모든 등급의 폐렴의 병력이 있습니다.
10. 백반증 또는 해결된 소아 천식/아토피를 제외하고 지난 2년 동안 전신 치료(즉, 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있습니다. 참고: 부신 또는 뇌하수체 기능 부전에 대한 티록신, 인슐린 또는 생리학적 코르티코스테로이드 대체 요법과 같은 대체 요법은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않으며 허용됩니다.
11. 대체 용량(프레드니손 <=10mg/일 허용)을 초과하여 만성 전신 스테로이드 요법을 받고 있거나 다른 형태의 면역억제제를 복용하고 있습니다. 비전신성 스테로이드의 사용은 허용됩니다.
12. B형 간염 또는 C형 간염 감염이 있거나 B형 간염 항원(HBsAg)/B형 간염 바이러스(HBV) DNA 또는 C형 간염 바이러스(HCV) 항체 또는 RNA에 대해 양성인 것으로 알려져 있고 치료에 안정적이지 않은 참가자. 활동성 C형 간염은 알려진 양성 Hep C Ab 결과 및 알려진 정량적 HCV RNA 결과가 분석법의 검출 하한보다 큰 것으로 정의됩니다.
13. 카포시 육종 및/또는 다발성 캐슬맨병 병력이 있는 HIV 감염 참가자.
14. 지난 5년 이내에 이전에 동종 조혈 줄기 세포 이식을 받은 적이 있습니다. 또는 5년 이상 전에 이식을 받았고 이식편대숙주병의 증상이 있는 경우.

15. 스크리닝 방문을 시작으로 연구 개입의 마지막 투약 후 120일까지 예상되는 연구 기간 내에 임신했거나 아이를 임신할 의도가 있거나 아이를 낳을 계획입니다.

    참고: 태아 발달에 대한 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있기 때문에 이러한 참가자는 제외됩니다.

16. 연구 요법의 첫 번째 투여 시점부터 연구 중재의 마지막 투여 후 120일까지 모유 수유 중이거나 모유 수유를 의향이 있습니다.

    참고: XmAb23104 및 XmAb22841이 모유로 분비되는지 여부는 알 수 없습니다. 모유 수유 참가자는 간호 영아의 심각한 부작용 가능성으로 인해 제외됩니다.

17. 첫 번째 연구 중재 시행 전 2주 이내에 전신 마취가 필요한 수술을 받았거나 첫 번째 연구 개입 시행 전 72시간 이내에 국소/경막외 마취가 필요한 수술을 받았습니다.
18. 대수술의 영향에서 완전히 회복되지 않았거나 현재 상당한 수술 후 감염이 감지되었습니다.
19. 시험 요법의 첫 번째 투여 전 30일 이내에 생백신을 맞았습니다. 참고: 생백신의 예에는 홍역, 볼거리, 풍진, 수두/대상포진, 황열병, 광견병, Bacillus Calmette-Guerin 및 장티푸스 백신이 포함되나 이에 국한되지 않습니다. 주사용 계절 인플루엔자 백신은 일반적으로 사멸 바이러스 백신이며 허용됩니다. 그러나 비강내 인플루엔자 백신(예: Flu Mist®)은 약독화 생백신이며 허용되지 않습니다. 2019년 코로나바이러스 질병(COVID-19) 백신은 일반적으로 사멸 바이러스 백신이며 허용됩니다.
20. 연구의 요구 사항에 협조하는 참가자의 능력을 방해하는 알려진 정신과 또는 약물 남용 장애가 있습니다.
21. 연구자가 생각하기에 환자 안전에 위험을 초래하거나 연구 순응, 평가, 절차 또는 완료를 방해할 수 있는 다른 임상적으로 불안정한/통제되지 않는 장애, 병태 또는 질병의 병력 또는 증거가 있음 .